Rak płuca z mutacją EGFR: diagnostyka i leczenie

Co to jest mutacja EGFR i dlaczego jest ona ważna w przypadku raka płuc? Jak to jest testowane i jak jest traktowane? Kto zazwyczaj ma mutację EGFR i co to oznacza w odniesieniu do prognozy?

Przegląd

Nowotwór płuc EGFR-pozytywny odnosi się do raków płuca, które dają wynik pozytywny pod względem mutacji EGFR. EGFR oznacza receptor nabłonkowego czynnika wzrostu, białko, które jest obecne na powierzchni obu normalnych komórek raka nowotworowego, takich jak komórki raka płuc.

Mutacje EGFR są najczęściej spotykane u osób z gruczolakorakiem płuc (forma niedrobnokomórkowego raka płuca), częściej występują u chorych na raka płuc u niepalących i częściej występują u kobiet niż u mężczyzn.

Mutacja w genie kodującym EGFR jest najczęstszą "aktywną" mutacją u ludzi z rakiem płuc, co oznacza, że ​​jest to najczęstsza zmiana genetyczna, dla której dostępne są terapie bezpośrednio ukierunkowane na komórki raka płuc. W ostatnich latach dokonano ogromnego postępu w leczeniu raków płuc o tym szczególnym profilu molekularnym. Począwszy od zatwierdzenia przez Iressę (gefitinib) w 2003 r. - w czasie, kiedy nadal nie mieliśmy pojęcia o EGFR - prawie połowa nowych leków zatwierdzonych do leczenia raka płuc od 2016 r. Dotyczy tego szczególnego profilu molekularnego.

Co to jest mutacja EGFR?

Mutacja EGFR odnosi się do mutacji (uszkodzenia) części DNA w komórce raka płuca, która przenosi "recepturę" do wytwarzania białek EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu). Jądro każdej z naszych komórek zawiera nasze DNA, które z kolei składa się z genów. Te geny działają jako wzorzec dla wszystkich białek produkowanych w naszych ciałach. Innymi słowy, nasze geny są jak słowa w instrukcji, opisujące, w jaki sposób zbudować wszystkie składniki naszego ciała.

Niektóre białka produkowane przy użyciu tych instrukcji genetycznych są zaangażowane w proces regulacji wzrostu i podziału komórek. Kiedy gen, który przenosi instrukcje tworzenia EGFR, ulega mutacji uszkodzonej - ulega translacji na nieprawidłowe białka.

w tym przypadku nienormalne białka receptora nabłonkowego (EGFR). Te nienormalne białka z kolei pełnią "nienormalną" funkcję w regulowaniu wzrostu komórki. Istnieje kilka różnych sposobów, w których gen ten można zmutować (patrz poniżej).

Czym dokładnie jest EGFR?

Nasze komórki mają wiele antygenów (unikalne białka) na powierzchni. EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu) jest jednym z tych białek, które znajdują się na powierzchni komórek nowotworowych, jak również normalnych komórek. EGFR można uważać za przełącznik światła. Kiedy czynniki wzrostu (w tym przypadku kinazy tyrozynowe) przyłączają się do EGFR na zewnątrz komórki, powoduje to, że sygnał jest wysyłany do jądra komórki, mówiąc mu, że rośnie i dzieli się.

W niektórych komórkach nowotworowych białko ulega nadmiernej ekspresji. Wynik jest analogiczny do przełącznika światła pozostającego w pozycji "włączony", informującego komórkę, że nadal rośnie i dzieli, nawet jeśli w przeciwnym razie powinien się zatrzymać. W ten sposób mutacja EGFR jest czasami określana jako "mutacja aktywująca".

Mamy teraz dostępne leki - inhibitory kinazy tyrozynowej - które swoiście "atakują" to białko w niektórych komórkach nowotworowych. Leki te blokują sygnały docierające do wnętrza komórki, a wzrost komórek zatrzymuje się.

Czynniki ryzyka i rozpowszechnienie

Mutacja EGFR jest obecna u około 15 procent osób z rakiem płuc w Stanach Zjednoczonych, chociaż liczba ta wzrasta do 35 do 50 procent u osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Najczęściej występuje u osób z typem niedrobnokomórkowego raka płuca zwanego gruczolakorakiem płuc.(Raki te są również określane jako "niedłobiony niedrobnokomórkowy rak płuca.) Obecnie około 85 procent raków płuc to niedrobnokomórkowe raki płuca, a ponad 50 procent to gruczolakoraki płuca.

Mutacje EGFR to:

• Częściej u kobiet niż u mężczyzn. (Istnieje wiele innych różnic między rakiem płuc u kobiet i rakiem płuc u mężczyzn,)
• Najczęściej u osób z gruczolakorakiem płuc (ale można je znaleźć u osób z innymi podtypami niedrobnokomórkowego raka płuc).
• Często spotykany u osób niepalących lub osób, które palą tylko lekko. (Osoba, która nigdy nie paliła, definiowana jest jako osoba, która w ciągu całego życia wypaliła 100 lub mniej papierosów). Podczas gdy 15% raków płuc ogólnie wykazuje ekspresję EGFR, nowotwory płuc u osób niepalących są znacznie bardziej narażone na tę mutację.
• Częściej u młodych dorosłych z rakiem płuc. (Mutacje EGFR występują u około 50 procent nowotworów płuc u młodych dorosłych).
• Są bardziej powszechne u Azjatów, szczególnie ludzi z Azji Wschodniej.
• Mniej powszechne u Afroamerykanów niż u rasy kaukaskiej.

Testowanie genów

Zaleca się teraz każdy z niedrobnokomórkowym rakiem płuc - zwłaszcza gruczolakorakiem płuca - prowadzono profilowanie molekularne (testowanie genów) na swoich guzach w celu wykrycia obecności nieprawidłowości genetycznych w ich komórkach raka płuca.

Może być mylące słyszeć o mutacjach genowych w komórkach nowotworowych z wszystkimi rozmowami na temat genów i raka piersi. W przeciwieństwie do dziedzicznych mutacji genowych, które jednak nosicie od urodzenia, mutacje znalezione przy profilowaniu molekularnym są mutacjami genów (mutacje somatyczne). Mutacje te nie występują w chwili urodzenia, ale rozwijają się później w trakcie procesu komórka staje się komórką rakową.

Komórki nowotworowe mogą mieć wiele mutacji, ale tylko kilka z nich jest bezpośrednio zaangażowanych w proces nowotworowy. Mutacje te prowadzą do wytwarzania nieprawidłowych białek, które kierują wzrostem i rozwojem komórki rakowej. Te nieprawidłowe białka "napędzają" wzrost i rozprzestrzenianie się raka, a zatem mutacje genetyczne odpowiedzialne za ich wytwarzanie są nazywane "mutacjami kierowcy". Niektóre, ale nie wszystkie "mutacje kierowcy" są również mutacjami, które można celować "lub" mutacjami podlegającymi akcjom ", co odnosi się do faktu, że mogą być celem narkotyku.

Szacuje się, że mutacje kierowców są obecne u 60 procent osób z gruczolakorakiem płuc, a liczba ta, jak również mutacje kierowców w innych postaciach raka płuca, powinna rosnąć wraz ze wzrostem naszego rozumienia biologii raka. Typowe mutacje kierowcy obejmują:

• Mutacje EGFR
• Przegrupowania ALK
• Przegrupowania ROS1
• Amplifikacje MET
• Mutacje KRAS
• Mutacje HER2

W przypadku kilku z tych zaburzeń dostępne są obecnie terapie celowane. Leki te celują konkretnie w komórki rakowe i często mają mniej skutków ubocznych niż tradycyjne leki chemioterapeutyczne - leki, które są celem wszystko szybko rosnące komórki.

Ponadto istnieją badania kliniczne dotyczące innych rodzajów mutacji i zmian genetycznych, a także różnych rodzajów raka płuc. Ogólnie rzecz biorąc, ludzie zwykle nie mają więcej niż jednej z tych mutacji. Na przykład jest mało prawdopodobne (ale nie niemożliwe), aby ktoś z mutacją EGFR miał również rearanżację ALK lub mutację KRAS w swoich komórkach raka płuca.

Diagnoza

Biopsja tkankowa

Aby wykonać badanie genetyczne, trzeba pobrać próbkę guza. W większości przypadków testowanie wymaga pobrania próbki tkanki podczas biopsji płuca. Można to zrobić poprzez biopsję igły, podczas bronchoskopii lub poprzez otwartą biopsję płuc. Czasami testowanie odbywa się na guzie, który został całkowicie usunięty podczas operacji raka płuca.

Płynna biopsja

W czerwcu 2016 r. Zatwierdzono nowy test biopsji płynnej do wykrywania mutacji EGFR. W przeciwieństwie do bardziej inwazyjnych biopsji tkanek, badanie to można wykonać za pomocą prostego testu krwi. W chwili obecnej testy te są nadal uważane za badania i nie są stosowane samodzielnie w celu diagnozowania i leczenia raka płuc, ale oferują wiele obiecujących wyników. Mamy nadzieję, że testy te będą oferować możliwość monitorowania osób z rakiem płuc z EGFR dodatnim w czasie rzeczywistym w przyszłości. W chwili obecnej dowiadujemy się tylko, że guz stał się oporny na terapie ukierunkowane na EGFR, gdy nie reaguje (zaczyna się rozwijać lub rozprzestrzeniać) na skany płuc. Biopsje płynne zapewniłyby lekarzom możliwość uczenia się, że nowotwór stał się oporny - a zatem zmienił się na skuteczniejszą terapię - wcześniej niż jest to możliwe.

Zmiany genetyczne w komórkach nowotworowych

Aby lepiej zrozumieć profilowanie molekularne i ukierunkowane terapie raka płuc, warto zdefiniować kilka podstawowych zasad genetycznych. Istnieje kilka różnych rodzajów zmian genetycznych, które mogą wystąpić w komórkach nowotworowych. Obejmują one:

• Mutacje - Mutacja to zmiana w sekwencji DNA tworzącej gen.
• Przegrupowania - w rearanżacjach zmienia się kolejność DNA.
• Translokacje - Zmiany te zachodzą, gdy część genu na jednym chromosomie zostaje przeniesiona do innego regionu DNA.
• Fuzja genów - gen "fuzja" występuje, gdy translokacja łączy dwa geny, które zazwyczaj nie są ze sobą połączone.
• Amplifikacja odnosi się do wytwarzania wielu kopii genu i jest powszechna w komórkach nowotworowych.

Istnieją również różne rodzaje mutacji. Niektóre z nich, w uproszczeniu, obejmują:

• Mutacje punktowe - Mutacja punktowa odnosi się do mutacji, w której jedna podstawa jest zastępowana inną.
• Delecje - W wyniku delecji fragment genu zostaje utracony lub usunięty z genu
• Insercje - W insercie do genu dodaje się fragment materiału genetycznego.

Rodzaje

Mutacja EGFR nie odnosi się do nieprawidłowości pojedynczego genu. Przeciwnie, istnieje wiele różnych typów mutacji EGFR, które różnią się zarówno typem mutacji (jak opisano powyżej), jak i umiejscowieniem mutacji w genie. Innymi słowy, istnieje wiele sposobów, w których EGFR można zmienić genetycznie

Mutacje w EGFR mogą występować w różnych miejscach na eksonach 18 do 21 najbardziej powszechne Mutacje EGFR (około 90 procent) to albo delecje egzonowe 19 (brak materiału genetycznego) albo mutacje punktowe EON 21 L858. (Zobacz poniżej mutacje T790, które często występują z oporem).

Leczenie

Obecnie dostępne są trzy zatwierdzone przez FDA leki do leczenia dodatniego gruczolakoraka płuc EGFR, a także do raka płaskonabłonkowego i raka opornego na EGFR. Te leki są określane jako inhibitory kinazy tyrozynowej. Blokują one aktywność białka EGFR.

Zatwierdzone leki na gruczolakoraka płuc obejmują:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Zatwierdzone leki na mutacje T790 obejmują:

• Tagrisso (osimertinib)

Możesz usłyszeć, że twój onkolog mówi o "pokoleniach" tych leków. Tarceva jest inhibitorem EGFR pierwszej generacji, Gilotrif to druga generacja, a Tagrisso - inhibitorem EGFR trzeciej generacji.

Inhibitory EGFR dla gruczolakoraka płuca

Z czterema dostępnymi medykamentami pierwszego rzutu dla dodatniego gruczolakoraka płuc EGFR, w jaki sposób lekarze wybierają, który z tych inhibitorów kinazy tyrozynowej może najlepiej działać na konkretny nowotwór?

Wybór konkretnego inhibitora EGFR zależy w dużej mierze od preferencji onkologa (i lokalizacji). Są pewne mały różnice. Produkt Iressa ma reputację najmniejszej liczby działań niepożądanych i może być uznany za pierwszy wybór u osób z innymi poważniejszymi chorobami lub u osób w podeszłym wieku. W przeciwieństwie do tego, Gilotrif może mieć nieco większe skutki uboczne (zwłaszcza odleżyny), ale może również mieć większą całkowitą korzyść z przeżycia. Gilotrif może również działać nieco lepiej dla osób z delecją genu egzonu 19.

W przypadku osób z mutacjami EGFR, które również mają przerzuty do mózgu lub przerzuty oponowo-mięśniowe, zaleca się obecnie Tagrisso, ponieważ pierwsza linia ma wysoki wskaźnik penetracji w płynie mózgowo-rdzeniowym. (Wiele leków nie jest w stanie dotrzeć do mózgu i rdzenia kręgowego, ponieważ nie są w stanie przejść przez barierę krew-mózg).

Istnieje jednak wiele innych czynników, które twój lekarz onkolog chciałby rozważyć w przypadku konkretnego raka.

EGFR i rak płaskonabłonkowy płuc

Szlak EGFR może być również skierowany do osób z płaskonabłonkowym rakiem płuc, które nie mają mutacji EGFR, ale innym mechanizmem.

Zamiast mutacji EGFR wywołującej te nowotwory, wzrost jest związany z tym Wzmocnienie EGFR. I zamiast stosować inhibitory kinazy tyrozynowej, by celować w mutację EGFR, przeciwciała anty-EGFR są klasą stosowanych leków, które wiążą się z EGFR na zewnątrz komórki (w rakach, które nie mają mutacji EGFR) w celu przerwania szlaku sygnalizacji.

Lek Portrazza (necitumumab) został zatwierdzony w 2015 roku wraz z chemioterapią dla osób z zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym płuc, które nie otrzymały wcześniej leczenia. Portrazza to przeciwciało monoklonalne (przeciwciało wytworzone przez człowieka), które blokuje aktywność EGFR. Leki przeciwciało anty-EGFR, takie jak leki Erbitux (cetuksymab) i Vectibix (panitumumab), były również stosowane w innych nowotworach.

W przeciwieństwie do leków stosowanych w leczeniu gruczolakoraka, powyżej których podaje się je doustnie, lek Portrazza, lek przeciwwirusowy podawany dożylnie, podaje się dożylnie.

Odporność na leczenie

Niestety, chociaż nowotwory płuc mogą początkowo bardzo dobrze reagować na inhibitory kinazy tyrozynowej, prawie zawsze stają się oporne w miarę upływu czasu. Czas, w którym rozwija się oporność, może się jednak znacznie różnić. Podczas gdy mediana czasu między rozpoczęciem terapii a rozwojem oporności wynosi od 9 do 13 miesięcy, te leki pozostają skuteczne u niektórych osób przez wiele lat.

W chwili obecnej zwykle dowiadujemy się, że guz stał się oporny, gdy zaczyna ponownie rosnąć lub rozprzestrzeniać się. W tym czasie często wykonuje się powtórną biopsję, a następnie profilowanie molekularne. Jak zauważono powyżej, mamy nadzieję, że biopsje płynne staną się sposobem na określenie, kiedy guz stanie się oporny w przyszłości.

Leczenie opornego na EGFR raka płuca

Tak jak istnieje kilka różnych typów mutacji EGFR, istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym nowotwory mogą stać się oporne. Komórki nowotworowe zawsze się zmieniają i często rozwijają się mutacje, które czynią je odpornymi na stosowane leki.

U około połowy osób rozwija się druga mutacja - delecja egzonów o nazwie EGFR T790. Ta mutacja wpływa na region EGFR, z którym wiążą się inhibitory kinazy tyrozynowej pierwszego i drugiego rzędu (takie jak Tarceva), czyniąc wszystkie trzy leki powyżej (Tarceva, Gilotrif i Iressa) nieskuteczne. U pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją w genie EGFR T790, obecnie zatwierdzono lek Tagrisso lub AZD9291 (osimertinib). Jednak, podobnie jak oporność rozwija się przy pomocy leków pierwszej generacji, nabyta oporność może rozwinąć się również w trzeciej generacji inhibitorów kinazy tyrozynowej. Mamy nadzieję, że leki będą nadal opracowywane na oporne nowotwory, dzięki czemu wiele osób będzie w stanie żyć z rakiem płuc jako forma przewlekłej choroby - nie wyleczyć, ale kontrolować za pomocą tych leków.

Link do Bra w metastazach

Niestety, ze względu na obecność bariery krew-mózg - obszar ściśle zlepionych komórek, które tworzą kapilary linii mózgowej - wiele z tych leków nie jest w stanie dotrzeć do komórek rakowych, które przeszły do ​​mózgu. Bariera krew-mózg ma za zadanie ograniczać zdolność toksyn do dostępu do mózgu, ale niestety często uniemożliwia również dotarcie do mózgu chemioterapii i terapii celowanych. Ponieważ rak płuc ma tendencję do rozprzestrzeniania się w mózgu, stanowi to poważny problem dla osób z rakiem płuc z przerzutami do mózgu.

Jeden z leków aktualnie badanych w badaniach klinicznych - AZD3759 został zaprojektowany tak, aby przenikał przez barierę krew-mózg, i ma nadzieję, że ten lek, lub inne oceniane, może pomóc tym z pozytywnym mutacją w genie EGFR, którzy również mają przerzuty do mózgu lub niedorozwój.

Leczenie Skutki uboczne

Najczęstszym działaniem niepożądanym inhibitorów kinazy tyrozynowej, występującym u około 80 procent ludzi, jest wysypka skórna. Rzadziej może wystąpić biegunka.

Wysypki skórne Tarceva (erlotynib) przypominają trądzik, występujący na twarzy, górnej klatce piersiowej i plecach. Zgodnie z aspektem wysypki, jeśli nie ma białych głów, stosuje się miejscowy krem ​​kortykosteroidowy (na przykład krem ​​hydrokortyzonu). Jeśli białe głowy są obecne, a wysypka wygląda na zainfekowaną, stosuje się doustne antybiotyki. W niektórych przypadkach dawka leków będzie musiała zostać zmniejszona.

Badania kliniczne

Jak zauważono wcześniej, dokonano ogromnego postępu zarówno w identyfikacji zmian genetycznych w raku płuca, jak i terapii celowanych w celu leczenia tych zmian. Obecnie istnieje wiele badań klinicznych dotyczących innych leków stosowanych w leczeniu raka płuca dodatniego pod względem mutacji EGFR, a także leczenia innych zmian molekularnych w komórkach nowotworowych.

Według National Cancer Institute, osoby z rakiem płuc powinny rozważyć udział w badaniach klinicznych. Wiele obecnie stosowanych leków było dostępnych tylko w ramach badania klinicznego tuż przed chwilą. Kilka organizacji zajmujących się rakiem płuc współpracowało w celu stworzenia usługi badania klinicznego raka płuc dla każdego chorego na raka płuc. Dzięki tej bezpłatnej usłudze lekarze mogą dopasować swoistego raka płuca do badań klinicznych prowadzonych w dowolnym miejscu na świecie.

Wsparcie i radzenie sobie

Jeśli niedawno zdiagnozowano u Ciebie raka płuc, robisz jedną z najlepszych rzeczy, które możesz robić - poświęcając czas na poznanie swojego raka. Oto kilka wskazówek, jak znaleźć dobre informacje na temat raka online, a także niektóre z pierwszych kroków, jakie należy podjąć, gdy jesteś niedawno zdiagnozowany.

Oprócz nauki o raku, nauczenie się, jak promować siebie jako pacjenta z rakiem, robi różnicę dla wielu. Chociaż możesz być bardziej przyzwyczajony do różowych wstążek niż białe wstążki raka płuca, społeczność wspierająca raka płuc, jest silna i staje się silniejsza. Wiele osób uważa za pomocne angażowanie się w te grupy wsparcia i społeczności, nie tylko jako sposób na znalezienie wsparcia od kogoś, kto "tam był", ale jako sposób na bieżąco z najnowszymi badaniami nad tą chorobą.

Leczenie - i na szczęście wskaźniki przeżycia - raka płuc ulegają poprawie i jest wiele nadziei. W latach 2011-2015 zatwierdzono więcej nowych terapii niż w ciągu 40 lat poprzedzających rok 2015. Mimo to rak jest maratonem, a nie sprintem. Jeśli masz do czynienia z rakiem, skontaktuj się z rodziną i przyjaciółmi i pozwól im pomóc. Zachowanie pozytywnego nastawienia do raka jest czasami pomocne, ale upewnij się, że masz kilku bliskich przyjaciół, z którymi możesz być całkowicie otwarty i wyrażać swoje niezbyt pozytywne i przerażone uczucia. Jeśli to twoja ukochana osoba została zdiagnozowana, sprawdź te myśli na temat tego, jak naprawdę jest żyć z rakiem.