Anacetrapib dla zwiększenia HDL-nowej nadziei dla inhibitorów CETP?

W połowie 2017 r. Firma Merck ogłosiła korzystne wyniki w badaniu REVEAL, kluczowym badaniu wyników z użyciem badanego leku, anacetrapibu. Anacetrapib ma na celu zwiększenie poziomu cholesterolu HDL ("dobrego" cholesterolu). Komunikat prasowy Merck stwierdził, że po dodaniu do leczenia statynami anacetrapib znacząco zmniejszył częstość incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób serca.

Ogłoszenie było dużym zaskoczeniem dla większości kardiologów.

Dlaczego niespodzianka?

Anacetrapib to inhibitor białka estrów cholesterolowych (CETP), klasa leków zaprojektowanych specjalnie w celu znacznego podwyższenia poziomu cholesterolu HDL we krwi. Ponieważ podwyższony poziom cholesterolu HDL od dawna wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, eksperci od dawna wierzyli, że leki hamujące CETP okazałyby się wysoce korzystne u osób, u których ryzyko sercowo-naczyniowe jest wysokie.

W związku z tym od lat 90. różne firmy farmaceutyczne wydały miliardy dolarów na opracowanie i testowanie kilku inhibitorów CETP. Eksperci od chorób układu krążenia i inwestorzy byli prawie jednomyślni, sądząc, że przynajmniej kilka inhibitorów CETP stanie się hitami kinowymi.

Nie wyszło w ten sposób. W rzeczywistości, przez kilka lat przed ogłoszeniem w 2017 r. Przez Merck, inhibitory CETP stały się powszechnie uważane za jeden z najbardziej kosztownych "popiersi" w historii farmacji.

Nawet przy wstępnej deklaracji sukcesu Merck z anacetrapibem, wielu ekspertów pozostaje sceptycznie nastawionych, że inhibitory CETP w ogóle, a zwłaszcza anacetrapib, będą miały bardzo pozytywny wpływ na życie ludzi lub na zyski firm farmaceutycznych.

Krótka historia Inhibitorów CETP

Inhibicja enzymu CETP stała się atrakcyjnym celem dla twórców leków w latach dziewięćdziesiątych, kiedy dowiedziono, że gryzonie bez CETP mają wysokie poziomy HDL i oporność na miażdżycę.

Wkrótce potem (gdy badacze zaczęli ich szukać), zidentyfikowano również kilka osób, które miały mutacje w genie CETP, co okazało się być związane z wysokim poziomem HDL i znacznie zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej (CAD).

Implikacja była oczywista: Po prostu zaprojektuj leki, które hamują CETP, a będziesz podnosić poziom HDL i tym samym zmniejszać chorobę sercowo-naczyniową. Z wielkim wysiłkiem i dużymi kosztami kilka firm farmaceutycznych uruchomiło duże programy, które właśnie to zrobiły. Do połowy 2000 roku rozpoczęto badania kliniczne z kilkoma obiecującymi inhibitorami CETP, ku wielkiej fanfarce i entuzjastycznemu liczeniu się kurcząt przed wylęgłych.

Tak więc zaskoczenie było prawdziwe, gdy przez ponad dekadę wyniki badań klinicznych z inhibitorami CETP były (co najmniej) rozczarowujące.

Pierwszym lekiem, który zawiódł, był torcetrapib (Pfizer), w 2006 roku. W badaniu ILLUMINATE osoby z populacji wysokiego ryzyka zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej torcetrapib lub placebo (wraz ze statyną). Inhibitor CETP wydawał się robić to, co wszyscy chcieli: osoby przyjmujące torcetrapib wykazywały 72-procentowy wzrost poziomu HDL i 24-procentowy spadek cholesterolu LDL, więc spodziewano się znacznego zmniejszenia incydentów sercowo-naczyniowych.

Jednak stało się odwrotnie. Pod koniec badania ludzie zrandomizowani do torcetrapibu mieli w rzeczywistości 25 procent zwiększać w zdarzeniach sercowo-naczyniowych i 58-procentowy wzrost liczby zgonów. Pfizer szybko porzucił torcetrapib.

Eksperci wyrazili powszechne, oszołomione zaskoczenie na ten negatywny wynik. Niespodzianka w następnych latach uległa rezygnacji, ponieważ inne opracowywane inhibitory CETP również nie poprawiły wyników, pomimo bardzo dużego wzrostu cholesterolu HDL.

W 2012 r. Hoffman-La Roche zaprzestał opracowywania inhibitorów CETP, dalcetrapibu, gdy pośrednia analiza ich dużego badania klinicznego nie wykazała żadnych korzyści klinicznych.

A w 2015 r. Eli Lilly przerwał rozwój evacetrapibu, z tego samego powodu.

Do 2015 roku niemal wszyscy uważali, że ściganie inhibitorów CETP stało się ślepym zaułkiem. W rzeczy samej, Merck rozważał przerwanie procesu REVEAL z anacetrapibem w tym czasie, ale ostatecznie zdecydował się kontynuować.

Do czasu, kiedy Merck ogłosił czerwcowy, 2017 rok, okazało się, że był to niespodziewany sukces tego, że inhibitor CETP, a nie jego niepowodzenie.

Tak czy inaczej, nikt nie powinien być naprawdę zaskoczony

Gdybyśmy przyjrzeli się bliżej temu, co wiadomo o lipoproteinach HDL i CETP, "zaskakujące" wyniki zaobserwowane dla różnych inhibitorów CETP nie byłyby aż tak zaskakujące.

Okazuje się, że działanie enzymu CETP jest bardzo złożone i ma różne działanie nie tylko na cholesterol HDL, ale także na cholesterol LDL i na inne aspekty metabolizmu lipidów.Ze względu na tę złożoność, nie da się przewidzieć, jaki wpływ będzie miało zmniejszenie enzymu CETP na wyniki kliniczne. Literatura badawcza dostarcza wielu dowodów na to, że hamowanie CETP może pogorszyć sytuację w pewnych okolicznościach.

Na przykład, podczas gdy (jak zauważyliśmy) niektórzy ludzie z genetyczną redukcją aktywności CETP mają wysokie poziomy HDL i mniejsze ryzyko choroby sercowo-naczyniowej, okazuje się, że inni, którzy mają odmienną redukcję genetyczną w CETP mają wysokie poziomy HDL ale an zwiększony ryzyko chorób serca. Wydaje się, że enzym CETP może czasami promować, a czasem chronić przed przyspieszoną miażdżycą, w zależności od profilu genetycznego danej osoby, jej metabolicznym stanem i prawdopodobnie innymi czynnikami.

Aby zilustrować tę kwestię, naukowcy zdołali zidentyfikować podgrupę osób z badania ILLUMINATE, który miał pewien profil genetyczny, u którego torcetrapib zmniejszał ryzyko sercowo-naczyniowe (pomimo faktu, że lek ten pogarszał wyniki w całej populacji). Być może skuteczne zastosowanie inhibitorów CETP będzie wymagało starannej selekcji pacjentów przy użyciu profilowania genetycznego i / lub metabolicznego.

Chodzi o to, że sukces lub porażka hamowania CETP jest złożona i wieloczynnikowa, a każdy, kto twierdzi, że jest "zaskoczony" wynikami klinicznymi z którymkolwiek z tych leków, prawdopodobnie nie rozumie, jak skomplikowany jest ten problem.

Czy Anacetrapib okaże się być wielkim wyborem?

W badaniu REVEAL randomizowano ponad 30 000 osób z miażdżycową chorobą naczyniową w celu otrzymania anacetrapibu z dużą dawką atorwastatyny lub samej atorawstatyny. Po czterech latach nastąpił 9% spadek ryzyka sercowo-naczyniowego u osób otrzymujących anacetrapib. Wynik mierzony w badaniu REVEAL był połączeniem śmierci z CAD, zawału serca i wymogu rewaskularyzacji tętnic wieńcowych (to znaczy operacji obejścia i / lub stentu). Jednak całkowita śmiertelność nie zmniejszyła się.

W komunikacie prasowym Merck poinformował, że "rozważy, czy zgłosić" do zatwierdzenia leku w FDA. Ta widoczna powściągliwość jest niezwykła w przypadku komunikatu prasowego firmy farmaceutycznej, ogłaszającego udane badanie kliniczne. Prawdopodobnie jest to milczące potwierdzenie, że wielkość korzyści z anacetrapibu wydaje się nieco marginalna, przynajmniej w porównaniu z nieznanymi zagrożeniami wynikającymi z długotrwałej terapii tym lekiem.

Anacetrapib jest przechowywany przez długi czas w komórkach tłuszczowych, a zatem pozostaje w organizmie przez długi czas. Może to okazać się poważnym problemem, jeśli, powiedzmy, zostanie wykryta rzadka, ale poważna toksyczność. Jest to czynnik, który firma musi "rozważyć", ponieważ decyduje, czy iść naprzód.

Wydaje się więc wątpliwe, że Merck spodziewa się dużych ilości tego leku i wydaje się szczególnie mało prawdopodobne, aby anacetrapib stał się w końcu hucznym inhibitorem CETP, jakiego wszyscy się spodziewali.

Obecnie wydaje się bardziej prawdopodobne, że anacetrapib może stać się niszowym czynnikiem w zarządzaniu ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Słowo od DipHealth

Oświadczenie Merck o pomyślnym wyniku w ich klinice z inhibitorem CETP anacetrapib, mimo że zachęcające, należy uważnie rozważyć w tym momencie.

Biorąc pod uwagę rozczarowującą historię innych inhibitorów CETP, niektóre z osobliwości tego konkretnego leku oraz fakt, że sam Merck wydaje się niezdecydowany co do leku, nie powinniśmy być zbyt podekscytowani w tym momencie odnośnie anacetrapibu jako ważnego nowego sposobu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.