Adrenoleukodystrofia (ALD) -Lorenzo's Oil Disease

Adrenoleukodystrofia (ALD) to dziedziczne zaburzenie zwyrodnieniowe, w którym błona wokół komórek nerwowych, zwana mieliną, zaczyna się rozkładać. W miarę postępu choroby ALD może powodować szereg objawów neurologicznych, w tym nadpobudliwość, napady padaczkowe, utratę zdolności motorycznych, problemy z mową i słyszeniem, ślepotę i, ostatecznie, niereagującą demencję.Uwagę światu przyciągnął film z 1992 roku "Lorenzo's Oil", który jest czasem nazywany także chorobą Lorenzo Oil.

ALD jest niezwykle rzadką chorobą genetyczną, która dotyka jednego na 21 000 męskich urodzeń i jednego na 16 000 urodzeń płci żeńskiej. Można go ostatecznie zdiagnozować za pomocą testu genetycznego zdolnego do wykrycia mutacji znanej jako ABCD1. Ten sam test można zastosować do badań prenatalnych, noworodków i prekoncepcji.

Podczas gdy początek objawów może sięgać od wczesnego dzieciństwa do późnych lat dorosłych, najmłodsi chłopcy są najbardziej dotknięci śmiercią zwykle występującą w dowolnym miejscu od jednego do 10 lat po pierwszym pojawieniu się objawów.

Wzory dziedziczenia

Objawy ALD mogą różnić się zależnie od płci i etapu życia, kiedy po raz pierwszy się pojawiają. ALD to zaburzenie recesywne sprzężone z X, co oznacza, że ​​mutacja genetyczna znajduje się na chromosomie X, jednym z dwóch, które determinują płeć danej osoby. Kobiety mają dwa chromosomy X (XX), a samce mają jeden chromosom X i jeden Y (XY).

Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni są najbardziej dotknięci zaburzeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X, podczas gdy kobiety są na ogół nosicielami mutacji. Jest kilka powodów:

• Jeśli para ma chłopca, matka wniesie chromosom X z mutacją ABCD1, podczas gdy ojciec wesprze chromosom Y. Ponieważ większość matek będzie miała jeden dotknięty chromosom X i jeden prawidłowy chromosom X, chłopiec będzie miał 50/50 szans na dziedziczenie ALD.
• Jeśli para ma dziewczynę, niezwykle rzadko zdarza się, że matka i ojciec przyczyniają się do mutacji ABCD1. W większości przypadków dziewczyna będzie miała jeden prawidłowy chromosom X. W takim przypadku choroba może się rozwinąć, ale jest znacznie łagodniejsza, ponieważ normalny chromosom X będzie dominował nad chromosomem X z recesywną mutacją ABCD1.

Przyczyny

Mutacja genu ABCD1 powoduje zubożenie białka potrzebnego organizmowi do rozbicia cząsteczek tłuszczu znanych jako długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA). Wynikające z tego nagromadzenie VLCFA wydaje się mieć efekt zapalny, stopniowo niszcząc osłonkę mielinową komórek, które zawierają białą substancję w mózgu. Wpływa bezpośrednio na funkcję nadnerczy i jąder, które wytwarzają hormony.

Dlaczego te komórki są dotknięte, a inne nie są wciąż niejasne, biorąc pod uwagę, że stężenie VLCFA będzie takie samo w całym ciele. Ponadto wysokie stężenia VLCFA we krwi niekoniecznie odpowiadają objawom ALD. W rzeczywistości, niektóre osoby o wysokiej koncentracji będą miały łagodniejsze objawy, podczas gdy kobiety będą miały czasami zupełnie normalne wartości VLCFA we krwi.

Ogólnie mówiąc, 99 procent mężczyzn z mutacją ABCD1 będzie miało nieprawidłowe stężenia VLCFA.

Objawy

Nawet jeśli dziecko odziedziczy mutację ABCD1, symptomy, które ona może doświadczać, mogą się znacznie różnić. W końcu może istnieć wiele różnych odmian mutacji (genotypów), z których każdy odpowiada innej ekspresji choroby (fenotyp).

Podczas gdy naukowcy nie w pełni rozumieją te wariacje, byli w stanie opisać fenotypy oparte na wspólnych cechach u mężczyzn i kobiet, w szczególności wieku wystąpienia i typowego przebiegu choroby.

Psyotypy ALD u mężczyzn

Około 35 procent przypadków ALD rozwija się przed ukończeniem 11 lat. Podczas gdy mężczyźni w wieku od 21 do 37 lat stanowią jeszcze większą grupę (46 procent), objawy choroby często będą mniej dotkliwe, aw niektórych przypadkach mogą nigdy nie wykroczyć poza pewien etap.

Cztery najczęstsze fenotypy męskie można ogólnie opisać w następujący sposób:

• Dzieciństwo mózgowe ALD występuje w wieku od 3 do 11 lat i wiąże się ze spadkiem funkcji neurologicznej, począwszy od niestabilności emocjonalnej, nadaktywności i zachowań destrukcyjnych, prowadząc do drgawek, spastyczności, nietrzymania moczu, utraty zdolności motorycznych, ślepoty i ewentualnego braku reakcji demencja.
• Adolescent ALD występuje między 11 a 21 rokiem życia z takimi samymi objawami, jak ALD mózgowe z dzieciństwa, choć rozwija się z mniejszą częstością.
• Adrenomyeloneuropatia (AMN) występuje między 21 a 37 i charakteryzuje się postępującym bólem nerwów (neuropatia), zaburzeniami czynności motorycznych i czuciowych oraz dysfunkcją seksualną. Około 40 procent przejdzie do mózgowej choroby Alzheimera.
• Dorosły ALD jest typem, który ma wszystkie znamiona mózgowego ALD, ale bez poprzedzających objawów AMN.

Aż 50 procent chłopców z ALD w wieku poniżej 8 lat nie doświadcza formy mózgowej choroby, ale rozwija się Choroba Addisona, zaburzenie, w którym nadnercza nie wytwarzają wystarczającej ilości hormonów, aby organizm normalnie funkcjonował. Znana również jako niewydolność kory nadnerczy, objawy te wydają się być niespecyficzne i obejmują uczucie zmęczenia, nudności, ciemnienie skóry i zawroty głowy podczas stania.

Jest kilka osób z mutacją ABCD1, które w ogóle nie wykazują żadnych objawów ALD. Trudno powiedzieć, ile jest danych, że ALD jest zwykle diagnozowana tylko wtedy, gdy pojawiają się objawy. Tylko wtedy, gdy przeprowadzane jest badanie przesiewowe noworodków, można zidentyfikować i śledzić dziecko (więcej na temat testów poniżej).

Objawy kobiecego ALD

Objawy ALD u kobiet rozwijają się dopiero w wieku dorosłym i będą znacznie łagodniejsze niż u mężczyzn. W rzeczywistości większość kobiet poniżej 30 lat będzie całkowicie bezobjawowo. Jedynym wyjątkiem jest choroba Addisona, która może zaatakować w każdym wieku, ale dotyczy tylko około 1 procent kobiet z ALD.

Zwykle dopiero po 40 roku życia pojawiają się charakterystyczne objawy, które są szeroko klasyfikowane przez następujące fenotypy:

• Łagodna mielopatia wpłynie na 50 procent kobiet z ALD, powodując nienormalne i czasami niewygodne odczucia w nogach, a także przesadne odruchy.
• Mielopatia umiarkowana do ciężkiej, dotyka 15 procent kobiet, charakteryzuje się objawami męskiej AMN, choć łagodniejszy.
• Cerebral ALD dotyczy tylko około 2 procent kobiet z ALD.

Diagnoza

ALD może być trudny do wykrycia, ponieważ choroba ma tak wiele odmian i często jest mylona z innymi częstszymi zaburzeniami, szczególnie we wczesnych stadiach. Obejmuje to zespół deficytu uwagi / nadpobudliwości (ADHD) i stwardnienie rozsiane (SM), inną chorobę spowodowaną demielinizacją nerwów.

Jeśli podejrzewa się ALD, pierwszym krokiem byłoby zmierzenie stężenia VLCFA w próbce krwi. Odbywa się to za pomocą testu znanego jako chromatografia gazowa - spektrometria masowa, które mogą wykrywać i mierzyć określone związki w oparciu o ich właściwości pochłaniania światła. Jeśli wartości VLCFA są wysokie, badania genetyczne byłby przeprowadzany w celu potwierdzenia obecności mutacji ABDC1.

Jeżeli zostaną zidentyfikowane objawy mózgu, badanie obrazowe znane jako wyobrażanie rezonansu magnetycznego (MRI) można zamówić. MRI, który wykorzystuje pola magnetyczne i fale radiowe do wizualizacji narządów, jest w stanie zmierzyć niewielkie zmiany w istocie białej mózgu. Zmiany, jeśli takie istnieją, mogą być mierzone przez system znany jako wynik Loesa, który ocenia nasilenie nieprawidłowości w mózgu w skali od 0 do 34. Każdy wynik powyżej 14 jest uważany za poważny.

Przesiewowe ALD

Testy genetyczne mogą być również wykorzystywane do badania kobiet w ciąży i noworodków pod kątem mutacji ABCD1. Obecnie, Kalifornia, Connecticut, Floryda, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, Nowy Jork, Pensylwania, Tennessee i Waszyngton włączają ALD w rutynowy panel noworodkowych badań przesiewowych.

Wyzwaniem związanym z badaniem przesiewowym jest oczywiście to, że obecność mutacji ABCD1 nie jest w stanie przewidzieć, jak poważne mogą być ewentualne objawy. Z drugiej strony może pomóc zapewnić natychmiastowe dostarczenie leczenia, jeśli i kiedy wystąpią objawy.

Test genetyczny może być również użyty do kontroli prekoncepcji. W takim przypadku, jeśli kobieta pozytywnie oceni mutację ABCD1, co oznacza, że ​​jeden z jej chromosomów X niesie mutację ABCD1, para będzie miała 50% szans na posiadanie przez dziecko jakiejś formy ALD. Jeśli matka ma pozytywny wynik, ojciec może również zostać przebadany, ale jest bardzo mało prawdopodobne, że on również nosiłby mutację ABCD1, chyba że ma ALD i nie został zdiagnozowany.

Leczenie

Wczesna identyfikacja mutacji ABCD1 ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia ALD. Z obecnie stosowanych terapii tylko przeszczep komórek macierzystych krwi (znany również jako przeszczep komórek krwiotwórczych) jest w stanie zatrzymać utratę mieliny w centrum rozwoju ALD mózgu.

Tymczasem hormonalną terapię zastępczą można stosować w leczeniu choroby Addisona. Ze swej strony olej Lorenzo, interwencja dietetyczna, pozostaje bardzo kontrowersyjnym podejściem, niewiele ma dowodów klinicznych potwierdzających jego stosowanie.

Przeszczep komórek macierzystych

Hepatopoetyczny przeszczep komórek macierzystych (HSCT) jest złożonym procesem, w którym dziecko z ALD będzie po raz pierwszy narażone na chemioterapię o dużej dawce i być może na promieniowanie w celu osłabienia układu odpornościowego, tak aby nie odrzucać oddanych komórek macierzystych. Następnie komórki macierzyste od dopasowanego dawcy będą zbierane ze szpiku kostnego lub krwi krążącej i transfuzowane do biorcy.

Gdy szpik kostny zacznie "adoptować" te komórki, zacznie wytwarzać białka zdolne do rozerwania nagromadzonej VLCFA, zwykle w ciągu miesięcy lub nawet tygodni.

Chociaż wykazano, że HSCT przedłuża życie i zapobiega bardziej niszczycielskim aspektom ALD, skuteczność leczenia może być różna. Co więcej, sam proces jest tak wymagający, że niektóre dzieci, pozbawione odporności immunologicznej, umrą z powodu infekcji, zanim uda się osiągnąć korzyści z leczenia. Z tego powodu HSCT jest wykonywany tylko wtedy, gdy rozwijają się objawy ALD mózgu, a mianowicie u chłopców lub mężczyzn.

Pierwszy udany przeszczep miał miejsce w 1990 roku, a od tego czasu jest ich wiele. Chłopcy reagują lepiej niż dorośli i zwykle wykazują wyraźną poprawę wyników w Loes. Podczas gdy przeszczep niekoniecznie poprawia wszystkie objawy, wydaje się, że zapobiega on dalszemu pogorszeniu funkcji neurologicznej lub psychiatrycznej, wynika z badań przeprowadzonych przez University of Minnesota.

Jedyną rzeczą, której HSCT nie przywraca, jest niewydolność kory nadnerczy.

W przypadku mężczyzn, HSCT wydaje się raczej zatrzymać niż odwrócić objawy ALD. Podczas gdy funkcja psychiczna jest zwykle ustabilizowana, funkcje motoryczne mają tendencję do pogorszenia pomimo leczenia. Co więcej, zgodnie z badaniem przeprowadzonym w szpitalu Necker-Enfants Malades w Paryżu, ryzyko śmierci związanej z przeszczepami jest wysokie. Spośród 14 dorosłych mężczyzn objętych badaniem, sześć zmarło w wyniku bezpośredniego zakażenia po transplantacji.

Hormonalna terapia zastępcza

Ponieważ niewydolność kory nadnerczy, choroba Addisona, nie może być odwrócona w przypadku przeszczepu komórek macierzystych, konieczna jest hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu zastąpienia hormonów niewytwarzanych przez nadnercza. W zależności od nasilenia objawów może to obejmować:

• Doustne leki kortykosteroidowe, takie jak prednizon lub Cortef (hydrokortyzon) przyjmowane jeden do trzech razy na dobę
• Doustne Florinef (octan fludrokortyzonu) stosowany raz lub dwa razy dziennie

Wstrzyknięcia kortykosteroidów można podać, jeśli nie można tolerować wersji doustnych.Do skutków ubocznych HTZ należą: nudności, bóle głowy, bezsenność, zmiany nastroju, powolne gojenie się ran, łatwe powstawanie siniaków, osłabienie mięśni, zmiany menstruacyjne, skurcze i rozwój wysokiego ciśnienia krwi, osteoporozy lub jaskry.

Olej Lorenzo

Olej Lorenza był zabiegiem opracowanym przez Augusto i Michaelę Odone w 1985 r. Jako ostatnia próba wyleczenia ich syna, Lorenzo, który doświadczył już poważnych objawów mózgowych ALD. Leczenie, składające się z oleju rzepakowego i oliwy z oliwek, początkowo uważano za powstrzymujące, a nawet odwracające przebieg choroby.

Podczas gdy olej Lorenzo może w rzeczywistości normalizować stężenie VLCFA we krwi, nie wykazano, że jego stosowanie spowalnia proces neurologiczny lub poprawia funkcję nadnerczy. Sugeruje to, że VLCFA odgrywa mniejszą rolę w progresji choroby, gdy tylko zostanie ona ustalona.

Ponadto nie ma dowodów na to, że olej Lorenzo może zapobiegać lub opóźniać rozwój ALD u osób z mutacją ABCD1, które nie mają objawów, co jeszcze bardziej podkreśla, że ​​nadal musimy uczyć się o tej chorobie.