Trójtlenek arsenu (ATO) Chemioterapia

Trójtlenek arsenu - znany również jako ATO lub trisenox - jest lekiem przeciwnowotworowym dla podtypu ostrej białaczki szpikowej znanej jako ostra białaczka promielocytowa lub APL. Ten podtyp białaczki nazywany jest także "podtypem M3" ostrej białaczki szpikowej.

Wyniki stosowania ATO w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL o niskim i średnim ryzyku były bardzo korzystne. Sukcesy te pobudziły również badania naukowe dotyczące potencjalnego zastosowania ATO w wielu nowotworach innych niż APL, w tym nowotworach innych niż białaczkowe, takich jak przerzutowy rak okrężnicy i guz mózgu, glejak wielopostaciowy.

ATO często łączy się z kwasem all-trans retinowym (ATRA), środkiem retinoidowym stosowanym w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej. Związki retinoidowe mogą wiązać się z receptorami na komórkach, aby mieć ważne działanie w cyklach komórkowych. Wykazano, że połączenie ATRA i ATO jest lepsze niż ATRA i chemioterapia w leczeniu pacjentów ze standardowym ryzykiem z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (APL).

Jak działa ATO?

Mechanizm działania ATO nie jest całkowicie zrozumiały.

W badaniach laboratoryjnych ludzkich komórek białaczki promielocytowej, ATO powodowało zmiany w wyglądzie komórek, jak również przerwy w DNA - oba z nich wskazują na proces znany jako apoptoza lub programowana śmierć komórki.

ATO powoduje również uszkodzenie białka fuzyjnego wytwarzanego przez te komórki promielocytowe, zwane Pro-Mielocytową Białaczką / Receptorem Kwasu Retinowego-alfa (PML / RAR alfa). Białka fuzyjne są białkami utworzonymi przez połączenie dwóch lub więcej genów, które pierwotnie kodowały oddzielne białka.

ATO dla APL

ATO jest zatwierdzony do stosowania w leczeniu niektórych przypadków ostrej białaczki promielocytowej lub APL, jak następuje:

• Nowo zdiagnozowany APL niskiego do średniego ryzyka, w którym ATO stosuje się w połączeniu z kwasem all-trans-retinowym lub ATRA.
• Nawrotowy / oporny APL u osób, których wcześniejsze leczenie obejmowało retinoid i chemioterapię, w obecności pewnych zmian genetycznych w komórkach rakowych - translokacja t (15; 17) i / lub obecność białaczki pro-mielocytowej / kwasu retinowego -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.

Liczba białych krwinek (WBC) danej osoby podczas prezentacji lub w momencie wstępnej oceny i diagnozy APL jest często wykorzystywana do tworzenia tych grup ryzyka APL, w których stosowane są następujące kategorie:

• APL o niskim lub pośrednim ryzyku = Początkowa liczba WBC ≤10 000 / mikroL;
• APL o wysokim ryzyku = Początkowa liczba WBC> 10 000 / mikroL.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ATO u dzieci w wieku do 17 lat. Brak danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat, a dane są ograniczone u starszych dzieci: w jednej analizie siedmiu pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) otrzymało ATO w zalecanej dawce 0,15 mg / kg / dzień, a pięciu pacjentów uzyskało pełną odpowiedź.

Wskaźniki odpowiedzi innych podtypów AML na ATO nie zostały zbadane. Obecnie trwają badania z zastosowaniem ATO, aw przyszłości mogą być różne dodatkowe zastosowania tego leku w leczeniu raka.

ATO + ATRA jako terapia indukcyjna

Leczenie APL różni się od leczenia innych typów AML. Pierwszy etap leczenia, zwany indukcją, ma na celu doprowadzenie do remisji i pociąga za sobą zmuszenie nieprawidłowych komórek APL, promielocytów, do wzrostu w bardziej normalnych komórkach.

Kwas all-trans-retinowy, czyli ATRA, jest lekiem nieergoterapeutycznym, który jest często stosowany do indukcji, ponieważ zmusza złośliwe promielety do dojrzewania do neutrofili. Jest związkiem związanym z witaminą A. ATRA, sama jednak generalnie nie wystarcza, aby wykonać indukcję remisji - to znaczy, że remisje z ATRA, same w sobie, są krótkotrwałe, trwają tylko kilka miesięcy.

Dlatego ATRA zwykle łączy się z innymi lekami, aby wywołać remisję u osób z APL. ATRA w połączeniu z chemioterapią opartą na antracyklinie jest standardową terapią, dla której istnieje najobszerniejsze doświadczenie kliniczne i największa ilość danych.

Istnieje jednak pewne zainteresowanie wykorzystaniem ATO (jeśli jest dostępna) w ATRA w miejsce standardowego chemo opartego na antracyklinie. Początkowo było to postrzegane jako opcja dla osób, które nie mogły tolerować chemioterapii opartej na antracyklinie.Ostatnie dane z badań klinicznych sugerują jednak, że kombinacja ATRA + ATO może dawać wyniki, które są tak samo dobre, jeśli nie lepsze od standardowych schematów łączących ATRA z chemioterapią - u odpowiednich typów pacjentów.

Większość danych ATRA + ATO pochodzi z badań, w których ludzie mieli APL o niskim ryzyku i APL o pośrednim ryzyku; dostępnych jest mniej informacji o tym, jak ATRA + ATO może się równać z ATRA + chemo u pacjentów z APL wysokiego ryzyka.

Terapie konsolidacyjne

Podobnie jak w przypadku innych typów AML, pacjenci z APL otrzymują dodatkowe leczenie, znacznie po zakończeniu początkowego schematu indukcji, a to późniejsze leczenie jest znane jako leczenie konsolidacyjne.

Konkretne stosowane schematy leczenia zależą częściowo od tego, jakie terapie zostały podane jako terapia indukcyjna. Przykłady terapii konsolidacyjnych:

• Antracyklina + ATRA przez kilka cykli (różne antracykliny mogą być stosowane w różnych cyklach)
• Antracyklina + cytarabina przez co najmniej 2 cykle
• ATO przez 2 cykle przez około 75 dni, następnie ATRA + antracyklinę na 2 cykle
• ATRA plus ATO przez kilka cykli

Terapie podtrzymujące

U niektórych pacjentów z APL po konsolidacji może następować terapia podtrzymująca z użyciem ATRA przez co najmniej rok. Czasem podaje się również małe dawki chemo-leków 6-merkaptopuryny (6-MP) i metotreksatu.

ATO dla innych miejsc chorobowych - badania wstępne

Sukcesy związane z ATO w leczeniu APL wywołały naukowe zainteresowanie potencjalnymi rolami ATO w leczeniu innych nowotworów złośliwych.

W wielu przypadkach badania są bardzo wstępne, czasami ograniczone do "probówek i badań na zwierzętach", jednak fakt, że ATO jest badany w tak wielu różnych miejscach i lokalizacjach choroby, jest sam w sobie znaczący.

Poniżej przedstawiono próbę tych różnych kierunków badawczych.

Przerzuty płucne z raka okrężnicy

Terapia adoptywna limfocytów T jest stosowana w celu wspomagania układu odpornościowego w walce z rakiem i innymi chorobami. Komórki T są zbierane od pacjenta i hodowane w laboratorium, aby zmaksymalizować szanse na udaną odpowiedź układu immunologicznego, a następnie ponownie wprowadzić pacjenta do walki z rakiem.

W badaniu przeprowadzonym na zwierzętach przez Wanga i współpracowników opublikowanego w Oncotarget ATO w połączeniu z cytotoksycznymi komórkami T wykazywały efekt synergiczny i wydłużały czas przeżycia w modelu przerzutowym raka okrężnicy w płucach. Wang i badacze zauważyli, że sukcesy z adoptywną terapią komórkami T są często przypisywane redukcji limfocytów T regulatorowych i że ATO mogą mieć pozytywne działanie przez zubożenie tych komórek.

Przerzuty płucne z raka wątroby

Biorąc pod uwagę sukces ATO w APL, badacze zastanawiali się, czy ATO może mieć podobny wpływ na raka wątroby. Stwierdzono, że infuzje ATO hamują wzrost guza w raku wątroby, wynika z raportu Lu i współpracowników.

Ponadto stwierdzono, że ATO jest skutecznym lekiem w leczeniu przerzutów do płuc z powodu raka wątroby z towarzyszącym bólem nowotworowym. Lu i współpracownicy zauważyli, że badania wykazały, że ATO może hamować inwazję i przerzuty komórek raka wątroby przez hamowanie białka zwanego RhoC i że RhoC i jego "cząsteczka kuzyna", ezrin, mogą być zaangażowane w funkcję przeciwnowotworową ATO.

Dlatego też celem było zbadanie mechanizmu hamowania przerzutowych komórek raka wątroby przez ATO. Użyli wzorów ekspresji ezryny przed i po terapii ATO jako swojej obserwacji i odkryli, że terapia ATO może znacznie obniżyć ekspresję ezryny w nowotworach wątroby.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme, inaczej GBM, jest szybko rosnącym, agresywnym nowotworem mózgu. Jest to rodzaj raka, który przyjął życie Teda Kennedy'ego i ten, który został wykryty przez senatora Johna McCaina w 2017 roku.

Wiadomo, że trójtlenek arsenu hamuje wzrost różnorodnych guzów litych, w tym GBM w klinicznie bezpiecznej dawce (1-2 μM). Yoshimura i współpracownicy zauważyli, że niskie stężenie (2 μM) trójtlenku arsenu może indukować różnicowanie komórek GBM i może również nasilać działanie innych terapii przeciwnowotworowych, gdy są stosowane w połączeniu w ich badaniu na myszach, i mamy nadzieję, że może to stanowić nowe możliwości do przyszłych terapii GBM.

Kostniakomięsak

Osteosarcoma jest częstym rakiem kości, a odsetek wyleczeń nie zmienił się znacznie w ciągu ostatnich 25-30 lat.

Proces zwany autofagią odnosi się do degradacji komórek lizosomalnych i eliminacji agregatów białkowych i uszkodzonych organelli - w istocie, wynoszenia śmieci, aby utrzymać cytoplazmę komórki w czystości.

Modulację autofagii uznano za potencjalną strategię terapeutyczną w odniesieniu do kostniakomięsaka, a poprzednie badanie wykazało, że ATO wykazuje znaczną aktywność przeciwrakotwórczą.

Wu i współpracownicy wykazali ostatnio, że ATO zwiększa aktywność autofagii w eksperymentalnych ludzkich komórkach kostniakomięsaka (linia komórkowa MG-63). Co ciekawe, blokowanie autofagii (za pomocą leków lub inżynierii genetycznej) zmniejszony indukowana przez ATO śmierć komórek, co sugeruje, że ATO wyzwala autofagiczną śmierć komórki w komórkach MG-63.

Wu i współpracownicy podsumowali: "Podsumowując, dane te pokazują, że ATO indukuje śmierć komórek kostniakomózgowia poprzez wywoływanie nadmiernej autofagii, w której pośredniczy szlak ROS-TFEB. Niniejsze badanie dostarcza nowego mechanizmu przeciwnowotworowego leczenia ATO w osteosarcoma."

Słowo od DipHealth

W ciągu ostatnich trzydziestu lat APL przeszedł z wysoce śmiertelnej choroby do wysoce uleczalnej. Strategie leczenia ATRA, chemioterapii, a ostatnio ATO, są uważane za kluczowe w tych postępach.

Mimo tych postępów nadal istnieje pewne "nierozwiązane terytorium".Można tutaj rozważyć dłuższe długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność ATO, chociaż długoterminowe dane z ATO + ATRA zgłoszone do tej pory były korzystne. Innym nierozstrzygniętym obszarem mogą być preferowane terapie podtrzymujące w epoce ATRA / ATO.

• Dzielić
• Trzepnięcie
• E-mail
• Tekst

Czy ta strona była pomocna? Dziekuję za odpowiedź! Jakie są twoje obawy? Źródła artykułu

• Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, i in. Długoterminowe wyniki ostrej białaczki promielocytowej leczonych kwasem all-trans-retinowym, tritlenek arsenu i gemtuzumabem. Krew. 2017;129(10):1275-1283.
• Lu W, Yang C. Wpływ trójtlenku arsenu na ekspresję ezryny w komórkach wątrobowokomórkowych. Lekarstwo (Baltimore). 2017 Wrzesień; 96 (35): e7602.
• Wang H, Liu Y, Wang X i in. Randomizowane kliniczne badanie kontrolne leczenia lokoregionalnego w połączeniu z trójtlenkiem arsenu w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Rak. 2015;121(17):2917-25.
• Wang L, Liang W, Peng N i in. Synergiczne przeciwnowotworowe działanie trójtlenku arsenu w połączeniu z cytotoksycznymi limfocytami T w modelu raka okrężnicy z przerzutami do płuc. Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.