Co to jest choroba Gauchera?

Choroba Gauchera jest chorobą genetyczną, w której rodzaj substancji tłuszczowej, zwanej lipidem, zaczyna gromadzić się w komórkach i narządach ciała. Choroba charakteryzuje się niedokrwistością, łatwym powstawaniem siniaków, zmianami w kościach, zaburzeniami neurologicznymi oraz powiększeniem wątroby i śledziony.

Choroba Gauchera jest klasyfikowana jako recesywne zaburzenie autosomalne, co oznacza, że ​​jest to stan odziedziczony po rodzicach.Jest to spowodowane mutacją tak zwanego genu GBA, którego jest ponad 380 różnych odmian. W zależności od rodzaju odziedziczonych mutacji, ludzie mogą rozwinąć jedną z kilku różnych postaci choroby.

Spośród trzech najczęściej spotykanych postaci (typu 1, typu 2 i typu 3) objawy mogą być łagodne i łatwe do opanowania. Oczekiwana długość życia również może być zagrożona, szczególnie u osób z rzadszymi postaciami choroby.

Choroba Gauchera dotyka jednego z 40 000 porodów w Stanach Zjednoczonych, zgodnie ze statystykami pochodzącymi z Nationalville Gaucher Foundation z Rockville w stanie Maryland. Uważa się, że około jedna na 100 osób jest nosicielem mutacji GBA. Wśród Żydów aszkenazyjskich liczba ta jest bliższa każdemu na piętnaście.

Jak choroba powoduje chorobę

Gen GBA dostarcza instrukcji do tworzenia typu enzymu znanego jako beta-glukocerebrozydaza. Jest to enzym odpowiedzialny za rozkładanie lipidów zwanych glukocerebrozydami.

U osób z chorobą Gauchera beta-glukocerebrozydaza nie działa już tak, jak powinna. Bez środków do rozpadu lipidów, poziomy zaczynają gromadzić się w komórkach, powodując stan zapalny i zakłócając normalne funkcjonowanie komórki.

Gromadzenie się lipidów w komórkach makrofagów (których rolą jest pozbycie się ciała odpadków) powoduje, że rozwijają się w postaci nabrzmiałego "zmiętego papieru", który patolodzy nazywają "komórkami Gauchera".

Charakterystyka choroby może się różnić w zależności od rodzaju komórki:

• Gromadzenie się lipidów w szpiku kostnym, wątrobie, śledzionie, płucach i innych narządach może prowadzić do wyraźnego zmniejszenia liczby krwinek czerwonych i białych (pancytopenia), obrzęk wątroby i śledziony oraz naciekowej choroby płuc.
• Nagromadzenie komórek Gauchera w szpiku kostnym może prowadzić do przecinania zewnętrznej struktury kości, zmian kostnych i niskiej gęstości kości (osteopenii).
• Zakłócenie równowagi komórkowej w warstwie naskórka może skutkować widocznymi zmianami koloru i tekstury skóry.
• Gromadzenie się lipidów w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym może powodować uszkodzenie izolowanych osłon komórek nerwowych (mieliny), jak również samych komórek nerwowych.

Rodzaje choroby Gauchera

Choroba Gauchera jest zasadniczo podzielona na jeden z trzech typów. Ze względu na szeroką różnorodność mutacji GBA, nasilenie i przebieg choroby mogą się bardzo różnić w każdym typie. Rodzaje są zdefiniowane jako:

• Choroba Gauchera typu 1 (znana również jako neuropatyczna choroba Gauchera) jest najczęstszym typem, odpowiadającym za 95 procent wszystkich przypadków. Objawy pojawiają się zazwyczaj w wieku dojrzałym i dotykają głównie wątroby, śledziony i kości. Mózg i układ nerwowy nie są wyraźnie dotknięte.
• Choroba Gauchera typu 2 (znana również jako ostra infekcja neuropatyczna choroba Gauchera) dotyka jednego na każde 100 000 dzieci z objawami zwykle rozpoczynającymi się w ciągu pierwszych sześciu miesięcy od urodzenia. Wpływa na wiele układów narządów, w tym na układ nerwowy i zwykle prowadzi do śmierci przed ukończeniem dwóch lat. Ponieważ chorzy są tak młodzi, nie przeżywają wystarczająco długo, aby rozwinąć się nieprawidłowości kostne.
• Choroba Gauchera typu 3 (znana również jako przewlekła neuropatyczna choroba Gauchera) występuje w jednym na 100 000 porodów i może rozwinąć się w dowolnym czasie od dzieciństwa do dorosłości. Jest uważana za łagodniejszą, wolniej rozwijającą się formę typu 2. Ludzie z typem 3 zazwyczaj żyją w wieku dojrzewania lub wczesnej dorosłości.

Objawy

Objawy choroby Gauchera mogą się różnić, ale prawie zawsze będą miały pewien poziom zaangażowania we krwi, śledziony lub wątroby. Wśród najczęstszych objawów:

• Zmęczenie spowodowane anemią
• Łatwe siniaczenie z powodu niskiej liczby płytek krwi
• Opuchnięty brzuch z powodu spuchniętej wątroby i śledziony
• Żółto-brązowy kolor skóry
• Sucha, łuszcząca się skóra (rybia łuska)
• Ból kości, bóle stawów, złamania kości i osteoporoza

Objawy neurologiczne występują zwykle w chorobie typu 2 i 3, ale mogą również występować w typie 1. Mogą to być:

• Typ 1: zaburzenia poznawcze i zmysł węchu
• Typ 2: drgawki, spastyczność, bezdech i upośledzenie umysłowe
• Typ 3: skurcze mięśni, konwulsje, demencja i mimowolne ruchy gałek ocznych

Ludzie z chorobą Gauchera również wydają się mieć wyższe ryzyko szpiczaka (raka komórek plazmatycznych w szpiku kostnym) i choroby Parkinsona (co jest również związane z mutacjami genu GBA).

Ryzyko genetyczne

Podobnie jak w przypadku każdego autosomalnego zaburzenia recesywnego, Gaucher występuje, gdy dwoje rodziców, którzy nie chorują, wnosi każdy gen recesywny do swojego potomstwa. Rodzice są uważani za "nosicieli", ponieważ każdy z nich ma jedną dominującą (normalną) kopię genu i jedną recesywną (zmutowaną) kopię genu. Tylko wtedy, gdy dana osoba ma dwa recesywne geny, może wystąpić Gaucher.

Jeśli oboje rodzice są nosicielami, ryzyko, że ich dziecko otrzyma Gauchera jest następujące:

• 25 procent szans na odziedziczenie dwóch recesywnych genów (dotkniętych)
• 50 procent szans na jeden gen dominujący i jeden recesywny (nosiciel)
• 25 procent szans na uzyskanie dwóch dominujących genów (bez zmian)

Genetyka może dodatkowo zdefiniować ryzyko związane z posiadaniem dziecka z chorobą Gauchera. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku Żydów aszkenazyjskich, których ryzyko wystąpienia Gauchera jest 100 razy większe niż w populacji ogólnej.

Zaburzenia autosomalne są w dużej mierze definiowane przez tak zwane "populacje założycieli", w których dziedziczna choroba może być związana z wspólnym przodkiem. Ze względu na brak różnorodności genetycznej w obrębie tych grup, niektóre mutacje są łatwiej przekazywane do potomstwa, co skutkuje wyższymi wskaźnikami chorób autosomalnych.

Mutacja dotykająca Żydów aszkenazyjskich wiąże się z typem 2 i można ją prześledzić już w średniowieczu.

Podobnie, typ 3 występuje przede wszystkim u osób ze szwedzkiego regionu Norrbotten i wywodzi się od jednego założyciela, który przybył do północnej Szwecji w 16 wieku lub wcześniej.

Diagnoza

Osoby podejrzane o chorobę Gauchera przejdą testy w celu sprawdzenia poziomu beta-glukocerebrozydazy we krwi. Poziomy poniżej 15 procent normalnej, wraz z objawami klinicznymi, zwykle wystarczają do potwierdzenia diagnozy. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, do identyfikacji mutacji GBA można zastosować test genetyczny.

Lekarz wykonałby również testy w celu oceny uszkodzenia kości, śledziony lub wątroby. Może to obejmować testy czynnościowe wątroby, skanowanie absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DEXA) w celu pomiaru gęstości kości lub skanowanie rezonansu magnetycznego (MRI) w celu oceny stanu wątroby, śledziony lub szpiku kostnego.

Możliwości leczenia

Jeśli dana osoba cierpi na chorobę Gauchera typu 1 lub typu 3, leczenie będzie obejmowało enzymatyczną terapię zastępczą (ERT). Wymagałoby to dostarczenia syntetycznej beta-glukocerebrozydazy przez kroplówkę dożylną.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła trzy takie leki do tego zastosowania:

• Cerezyme (imigluceraza)
• Elelyso (taliglucerase)
• Vpriv (welagluceraza)

Podczas gdy ERT skutecznie zmniejsza wielkość wątroby i śledziony, redukuje nieprawidłowości szkieletowe i odwraca inne objawy choroby, jest niezwykle kosztowne (ponad 200 000 USD rocznie). Jest także mniej zdolny do przekroczenia bariery krew-mózg, co oznacza, że ​​może nie być skuteczny w leczeniu ciężkich zaburzeń związanych z mózgiem.

Ponadto, ponieważ Gaucher jest stosunkowo rzadką chorobą, nikt nie jest do końca pewien, jaka dawka jest potrzebna, aby osiągnąć optymalny wynik bez nadmiernego leczenia choroby.

Poza ERT dwa leki doustne zostały również zatwierdzone przez FDA w celu zahamowania produkcji lipidów u osób z chorobą Gauchera typu 1:

• Zavesca (miglustat)
• Cerdelga (eliglustat)

Niestety, nie ma skutecznego leczenia choroby Gauchera typu 2. Wysiłki byłyby skoncentrowane na zarządzaniu objawami choroby i zwykle obejmowałyby stosowanie antybiotyków, leków przeciwkonwulsyjnych, wspomaganego oddychania i rurki do karmienia.

Genetyczne badanie

Ponieważ choroba Gauchera jest chorobą recesywną przenoszoną z rodziców na potomstwo, większość dorosłych nie zdaje sobie sprawy, że są nosicielami, ponieważ sami nie chorują.

Jeśli należysz do grupy wysokiego ryzyka lub masz rodzinną historię choroby Gauchera, możesz chcieć poddać się badaniu genetycznemu, aby zidentyfikować status swojego nosiciela. Jednak test może jedynie zidentyfikować osiem najczęstszych mutacji GBA i może mieć ograniczenia w zakresie tego, co może on powiedzieć o rzeczywistym ryzyku.

Pary o znanym lub podejrzewanym ryzyku mogą również zdecydować się na wykonanie testów genetycznych podczas ciąży poprzez ekstrakcję komórek płodowych za pomocą amniopunkcji lub kosmówki kosmówkowej (CVS). Jeśli zauważysz obawy dotyczące Gauchera, możesz przeprowadzić bardziej kompleksowy przegląd, aby lepiej zidentyfikować typ.

Jeśli pozytywny wynik zostanie zwrócony, ważne jest, aby porozmawiać z lekarzem specjalistą, aby w pełni zrozumieć, co oznacza diagnoza i jakie są twoje możliwości. Nie ma dobrych ani złych wyborów, tylko osobiste, do których ty i twój partner macie pełne prawo do poufności i szacunku.