Mutacje genów nie będące BRCA, które podnoszą ryzyko raka piersi

Oprócz często omawianych mutacji genów BRCA, istnieje znaczna ich liczba inny dziedziczne mutacje genów, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi.W rzeczywistości uważa się, że mutacje w ponad 72 genach przyczyniają się do ryzyka, a liczba mutacji genów innych niż BRCA, które zwiększają ryzyko raka piersi, powinna rosnąć wraz ze wzrostem naszej wiedzy na temat genetyki raka.

Oprócz mutacji genów BRCA1 i BRCA2, niektóre z nich obejmują mutacje w ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 i więcej. Przyjrzyjmy się, jak ważne są mutacje inne niż BRCA1 / BRCA2 w rodzinnym raku piersi oraz niektóre z cech częściej spotykanych.

Dziedziczny rak piersi

Obecnie uważa się, że 5 procent do 10 procent przypadków raka piersi jest genetycznych lub rodzinnych (chociaż liczba ta może ulec zmianie w miarę, jak dowiadujemy się więcej), ale nie wszystkie z tych nowotworów są spowodowane mutacjami BRCA.

Co najwyżej 29 procent (i prawdopodobnie znacznie mniej) dziedzicznych raków piersi daje wynik pozytywny pod względem mutacji genów BRCA1 lub BRCA2, a wiele osób prowadzi badania na rzecz innych znanych zmian genetycznych.

Ponieważ nauka o dziedzicznym raku jest bardzo niepokojąca, nie mówiąc o niejasności i niekompletności, warto zacząć od rozmowy o biologii mutacji genowych i o tym, jak te zmiany w DNA odgrywają rolę w rozwoju raka.

Mutacje genów odziedziczonych i nabytych

Mówiąc o mutacjach, ważne jest, aby rozróżnić mutacje dziedziczne i nabyte.

Nabyte lub somatyczne mutacje genów zyskały wiele uwagi w ostatnich latach, ponieważ te mutacje powodują zmiany, które napędzają wzrost raka. Ukierunkowane terapie, leki ukierunkowane na określone szlaki związane z tymi zmianami, znacznie polepszyły leczenie niektórych nowotworów, takich jak rak płuc.

Nabyte mutacje nie są jednak obecne od urodzenia, ale powstają w każdym czasie po urodzeniu w procesie, w którym komórka staje się komórką nowotworową. Mutacje te dotyczą tylko niektórych komórek w ciele. Nie są one odziedziczone po rodzicu, ale raczej "nabyte", ponieważ DNA w komórkach jest narażone na uszkodzenie ze środowiska lub w wyniku normalnych procesów metabolicznych organizmu.

W przeciwieństwie do tego mutacje dziedziczne lub mutacje zarodkowe to zmiany genetyczne, z którymi ludzie rodzą się i które są przekazywane z jednego lub obojga rodziców. Mutacje te wpływają na wszystkie komórki ciała. To właśnie odziedziczone mutacje (i inne zmiany genetyczne) mogą zwiększać ryzyko zachorowania na raka u człowieka i przyczynić się do tak zwanego dziedzicznego lub rodzinnego raka piersi.

Zrozumienie historii rodziny z rakiem piersi

Jak mutacje genów dziedzicznych podnoszą ryzyko raka?

Wiele osób zastanawia się, jak nieprawidłowy gen lub kombinacja genów może prowadzić do raka piersi, a krótka dyskusja na temat biologii jest pomocna w zrozumieniu wielu pytań, na przykład dlaczego nie każdy, kto ma te mutacje, rozwija się z rakiem.

Nasze DNA to plan lub kod używany do produkcji białek. Kiedy mapa lub kod jest błędny (np. "Liternictwo" w danym genie), daje złe wskazówki do syntezy białka. Nieprawidłowe białko nie może wtedy wykonywać swojej zwykłej pracy. Nie wszystkie mutacje genowe zwiększają ryzyko raka, a w rzeczywistości większość nie. Mutacje w genach odpowiedzialnych za wzrost i podział komórek lub "mutacje kierowców" stymulują wzrost nowotworów. Istnieją dwa główne typy genów, które po zmutowaniu mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu znanego jako rak: onkogeny i geny supresorowe guza.

Kilka genów związanych z wyższym ryzykiem raka piersi to geny supresorowe guza. Te geny kodują białka, które działają w celu naprawy uszkodzeń DNA w komórkach (uszkodzenia z toksyn w środowisku lub normalne procesy metaboliczne w komórkach), służą do wyeliminowania komórek, których nie można naprawić, lub regulują wzrost w inny sposób. Geny BRCA1 i BRCA2 są genami supresorowymi dla guza.

Wiele z tych genów jest autosomalnych recesywnych, co oznacza, że ​​każda osoba dziedziczy po jednej kopii genu od każdego z rodziców, a obie kopie muszą być zmutowane, aby zwiększyć ryzyko zachorowania na raka. Upraszczając, oznacza to, że kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych (nabyta mutacja w drugim genie) musi działać razem, aby spowodować rozwój raka. Do tego zazwyczaj musi dojść do kilku mutacji, aby komórka stała się komórką nowotworową.

Co to znaczy mieć genetyczne predyspozycje do raka

Penetrance Gene

Nie wszystkie mutacje genetyczne lub zmiany genetyczne zwiększają ryzyko raka piersi w tym samym stopniu i jest to ważna koncepcja dla każdego, kto rozważa badania genetyczne, zwłaszcza że wiele osób słyszało o bardzo wysokim ryzyku związanym z mutacjami BRCA. Penetrację genów definiuje się jako proporcję osób z mutacją, u których wystąpi stan (w tym przypadku rozwija się rak piersi).

W przypadku niektórych mutacji ryzyko raka piersi jest bardzo wysokie. W przypadku innych ryzyko to może wzrosnąć jedynie o współczynnik 1,5. Jest to ważne, aby zrozumieć, kiedy mówimy o możliwych opcjach prewencyjnych.

Epigenetyka

Inną ważną koncepcją, która jest ważna w zrozumieniu genetyki i raka, choć jest zbyt skomplikowana, aby ją szczegółowo omówić, jest epigenetyka. Nauczyliśmy się, że zmiany w DNA, które nie obejmują zmian w parach zasad (nukleotydach) lub "literach" kodujących białko, mogą być równie ważne w rozwoju raka. Innymi słowy, zamiast zmian strukturalnych w szkielecie DNA, mogą pojawić się zmiany molekularne, które zmieniają sposób odczytywania lub wyrażania komunikatu.

Mutacje genów innych niż BRCA

Mutacje genu BRCA są najbardziej znaną nieprawidłowością genetyczną związaną z rakiem piersi, ale było jasne, że istnieją kobiety, które są predysponowane do raka piersi w oparciu o historię ich rodziny, które testują negatywne.

Badanie przeprowadzone w 2017 roku wykazało, że mutacje BRCA stanowiły tylko 9 procent, a nawet 29 procent dziedzicznych nowotworów sutka. Nawet jeśli testy przeprowadzono dla 20 do 40 znanych mutacji, tylko 4 procent do 11 procent kobiet było pozytywnych. Innymi słowy, 64 procent do 86 procent kobiet podejrzewanych o dziedziczenie raka piersi było ujemnych zarówno pod względem mutacji BRCA, jak i od 20 do 40 innych.

Non-BRCA1 / BRCA2 Familial Cancer Cancer

Nasza wiedza na temat mutacji genowych, które zwiększają ryzyko raka piersi jest nadal niekompletna, ale teraz wiemy, że istnieje co najmniej 72 mutacje genetyczne związane z dziedzicznym rakiem piersi. Uważa się, że te mutacje (i jeszcze nieodkryte) odpowiadają za 70 procent do 90 procent dziedzicznych nowotworów sutka, które dają wynik negatywny pod względem mutacji genów BRCA. Skrót BRCAX został ukuty w celu opisania tych innych mutacji, będących podstawą do rodzinnego raka piersi bez mutacji BRCA1-BRCA2.

72 Mutacje genetyczne związane z dziedzicznym rakiem piersi

Poniższe nieprawidłowości genetyczne różnią się częstością, poziomem ryzyka, typem raka piersi, z którym są powiązane, oraz innymi nowotworami związanymi z mutacjami.

Większość z tych raków piersi ma podobne cechy (takie jak typ raka, status receptora estrogenu i status HER2) do nie-dziedzicznych lub sporadycznych raków piersi, ale są wyjątki. Na przykład niektóre mutacje są silniej związane z potrójnym negatywnym rakiem piersi, w tym z mutacjami BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, i RAD51D.

Zmienność w obrębie mutacji

Nie wszystkie osoby, które mają następujące mutacje genetyczne są takie same. Ogólnie rzecz biorąc, mogą istnieć setki sposobów, w których te geny są zmutowane. W niektórych przypadkach gen będzie produkował białka hamujące wzrost nowotworu, ale białka nie będą działać tak dobrze, jak normalne białko. W przypadku innych mutacji białko może nie być w ogóle produkowane.

BRCA (krótki przegląd porównawczy)

Mutacje genu BRCA 1 i mutacje genu BRCA2 są powiązane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi, a także z niektórymi innymi nowotworami, chociaż oba różnią się nieco tym ryzykiem.

Średnio 72 procent kobiet z mutacjami BRCA1 i 69 procentami, które zmutowały geny BRCA2, rozwinie raka piersi w wieku 80 lat.

Ponadto nowotwory piersi związane z tymi mutacjami mogą się różnić. Raki piersi u kobiet z mutacjami BRCA1 są bardziej potrójne. Około 75 procent jest ujemnych pod względem receptora estrogenowego, a także mniej prawdopodobne jest, że będą HER2 dodatnie. Są one również bardziej podatne na wyższy stopień złośliwości guza. Raki piersi u kobiet z mutacjami BRCA2, przeciwnie, są podobne do nowotworów u kobiet, które nie są nosicielami mutacji genu BRCA.

Gen ATM (kinaza ATM / kinaza treoninowa)

Gen ATM koduje białka, które pomagają kontrolować szybkość wzrostu komórek. Pomagają również w naprawie uszkodzonych komórek (komórek, które utraciły uszkodzenia DNA z toksyn) poprzez aktywację enzymów, które naprawiają te uszkodzenia.

Ci, którzy mają dwie kopie zmutowanego genu, mają rzadki autosomalny zespół recesywny znany jako ataksja-teleangiektazja. W przypadku ataksja-teleangiektazji, wadliwe białka nie tylko zwiększają ryzyko raka, ale powodują, że niektóre komórki w mózgu umierają zbyt wcześnie, co powoduje postępujące zaburzenie neurodegeneracyjne.

Ludzie, którzy mają tylko jedną zmutowaną kopię genu (około 1 procent populacji) mają od 20 do 60 procent ryzyka wystąpienia raka sutka.

Uważa się, że osoby, które mają tę mutację, są predysponowane do raka piersi we wczesnym wieku, jak również do rozwoju obustronnego raka piersi.

Badanie przesiewowe raka piersi z użyciem MRI piersi zaleca się rozpocząć w wieku 40 lat, a kobiety mogą rozważyć prewencyjne mastektomie. Ludzie z jednym zmutowanym genem ATM wydają się być również predysponowani do raka tarczycy i trzustki i są bardziej wrażliwi na promieniowanie.

PALB2

Mutacje w genie PALB2 są również ważną przyczyną dziedzicznego raka piersi. Gen PALB2 koduje białko, które działa w połączeniu z białkiem BRCA2 w celu naprawy uszkodzonego DNA w komórkach. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko życia raka piersi z mutacją PALB2 wynosi aż 58 procent, chociaż może się różnić w zależności od wieku. Ryzyko jest 8 razy do 9 razy średnie dla kobiet poniżej 40 roku życia, ale około 5 razy więcej niż dla kobiet powyżej 60 roku życia.

Wśród osób, które niosą jedną kopię genu, 14 procent zachoruje na raka piersi w wieku 50 i 35 procent w wieku 70 lat (mniej niż w przypadku mutacji BRCA).

Ludzie, którzy mają mutację PALB2 i rozwijają raka piersi, mogą mieć większe ryzyko zgonu z powodu choroby.

Ludzie, którzy odziedziczyli 2 kopie zmutowanego genu PALB2, mają rodzaj niedokrwistości Fanconiego charakteryzującej się bardzo niskim poziomem czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi.

CHEK2

Gen CHEK2 koduje białko, które jest aktywowane, gdy uszkodzenie zachodzi w DNA. Aktywuje również inne geny zaangażowane w naprawę komórek.

Ryzyko cyklu życia dla nosicieli mutacji ścinających CHEK2 wynosi 20 procent dla kobiety, która nie ma chorego krewnego, 28 procent dla kobiety z jedną krewną drugiego stopnia, 34 procent dla kobiety z jednym krewnym pierwszego stopnia dotkniętym chorobą i 44 procent dla kobieta, której dotyczył krewny pierwszego i drugiego stopnia.

Zarówno dla mężczyzn jak i kobiet, gen zwiększa również ryzyko raka jelita grubego i chłoniaka nieziarniczego.

CDH1

Mutacje w CDH1 powodują schorzenie znane jako dziedziczny zespół raka żołądka.

Ludzie, którzy odziedziczyli ten gen, mają dożywotnie ryzyko sięgające 80 procent w przypadku raka żołądka i do 52 procent w przypadku raka zrazikowego raka piersi.

Gen koduje białko (nabłonkową kadherynę), które pomaga komórkom trzymać się nawzajem (jedna z różnic pomiędzy komórkami nowotworowymi a normalnymi komórkami rakowymi polega na tym, że komórki rakowe nie mają tych chemikaliów adhezyjnych, które sprawiają, że się trzymają). Nowotwory u ludzi, którzy odziedziczyli tę mutację, częściej dają przerzuty.

PTEN

Mutacje w genie PTEN są jedną z częstszych mutacji genu supresyjnego guza. Gen koduje białka, które regulują wzrost komórek, a także pomaga komórkom trzymać się razem.

Mutacje w genie wydają się zwiększać ryzyko zerwania komórek nowotworowych z guza i przerzutów. PTEN jest związany z syndromem zwanym syndromem hamartoma tumor PTEN, jak również zespołem Cowdena.

Kobiety, które niosą mutację PTEN, mają dożywotnie ryzyko rozwoju raka piersi do 85 procent, a także mają zwiększone ryzyko łagodnych zmian w piersiach, takich jak choroba włóknista, adenoza i brodawczakowatość śródpęcherzowa.

Mutacje są również związane ze zwiększonym ryzykiem raka macicy (i łagodnych mięśniaków macicy), raka tarczycy, raka okrężnicy, czerniaka i raka prostaty.

Do objawów niezwiązanych z rakiem zalicza się duże rozmiary głowy (makrocefalia) i skłonność do tworzenia łagodnych nowotworów zwanych hamartomas.

STK11

Mutacje w STK11 są związane z chorobą genetyczną znaną jako zespół Peutza-Jeghera. STK11 jest genem supresorowym nowotworu zaangażowanym w wzrost komórek.

Oprócz zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi (z ryzykiem do 50% życia), zespół ten wiąże się z podwyższonym ryzykiem wielu nowotworów, z których niektóre obejmują raka okrężnicy, raka trzustki, raka żołądka, raka jajnika, raka płuc, rak macicy i nie tylko.

Do stanów niezwiązanych z rakiem związanych z mutacją należą nienowotworowe polipy w przewodzie pokarmowym i układzie moczowym, piegi na twarzy i w jamie ustnej i inne. Badanie przesiewowe w kierunku raka piersi jest często zalecane dla kobiet w wieku 20 lat, a często z MRI z mammogramami lub bez nich.

TP53

Gen TP53 koduje białka, które zatrzymują wzrost nieprawidłowych komórek.

Mutacje te są niezwykle powszechne w przypadku raka, z nabyty mutacje w genie p53 występujące w około 50 procentach nowotworów.

Dziedziczne mutacje są mniej powszechne i związane z chorobami określanymi jako zespół Li-Fraumeni lub zespół podobny do Li-Fraumeni (który ma mniejsze ryzyko raka). Większość osób, które odziedziczyły mutację, rozwija się w wieku 60 lat, a oprócz raka piersi ma skłonność do rozwoju raka kości, raka nadnerczy, raka trzustki, raka okrężnicy, raka wątroby, nowotworów mózgu, białaczki i wielu innych. Nierzadko zdarza się, że u osób z mutacją rozwija się więcej niż jeden rak pierwotny.

Uważa się, że odziedziczone mutacje w genie p53 stanowią około 1 procent przypadków dziedzicznego raka piersi. Raki piersi związane z mutacją są często dodatnie pod względem HER2 i mają wysoki stopień złośliwości guza.

Syndrom Lyncha

Zespół Lyncha lub dziedziczny rak jelita grubego bez polipowatości jest związany z mutacjami w kilku różnych genach, w tym PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 i EPCAM.

W szczególności PMS2 wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem zachorowania na raka piersi. Gen funkcjonuje jako gen supresorowy guza, kodujący białko, które naprawia uszkodzone DNA.

Oprócz raka piersi, mutacje te niosą ze sobą wysokie ryzyko raka jelita grubego, jajnika, macicy, żołądka, wątroby, pęcherzyka żółciowego, jelita cienkiego, nerek i mózgu.

Inne mutacje

Istnieje kilka innych mutacji genowych związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi i oczekuje się, że więcej zostanie odkrytych w najbliższej przyszłości. Niektóre z nich obejmują:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Rak piersi i badania genetyczne

W chwili obecnej dostępne są testy na mutacje genów BRCA, a także mutacje ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B i TP53, przy czym obszar ten powinien się rozszerzyć dramatycznie w najbliższej przyszłości.

Jednak posiadanie tych testów rodzi wiele pytań. Na przykład, kto może mieć dziedziczny rak piersi i kto powinien być poddany testom? Co powinieneś zrobić, jeśli uzyskasz pozytywny wynik jednego z tych genów?

Najlepiej, jeśli jakiekolwiek testy powinny być wykonywane tylko przy pomocy i pomocy doradcy genetycznego. Są dwa powody tego.

Jednym z nich jest to, że może to być katastrofalne, gdy dowiesz się, że nosisz mutację, która może zwiększyć twoje ryzyko, a wskazówki kogoś, kto jest świadomy zalecanego zarządzania i kontroli, są nieocenione.

Jak wspomniano wcześniej, niektóre mutacje wiążą się z wysokim ryzykiem, a inne z dużo mniejszym ryzykiem. Niektóre mutacje mogą budzić większy niepokój na wcześniejszym etapie życia (np. W wieku około 20 lat), podczas gdy inne mogą nie wymagać wczesnej selekcji. Doradca genetyczny może pomóc ci dowiedzieć się o tym, co jest obecnie zalecane w odniesieniu do badań przesiewowych pod kątem danej mutacji, biorąc pod uwagę wszelkie inne czynniki ryzyka, które możesz mieć.

Innym powodem, dla którego poradnictwo genetyczne jest tak ważne, jest to, że możesz mieć poważne ryzyko zachorowania na raka piersi, nawet jeśli twoje testy są negatywne. Jest jeszcze wiele do nauczenia się, a doradca genetyczny może pomóc Ci spojrzeć na historię twojej rodziny, aby sprawdzić, czy możesz ponieść wysokie ryzyko pomimo negatywnych testów i odpowiednio zaplanować screening.

Testy genetyczne na raka piersi

Wsparcie dla dziedzicznego raka piersi

Podobnie jak osoby, u których zdiagnozowano raka piersi wymagają wsparcia, osoby niosące geny zwiększające ryzyko wymagają wsparcia. Na szczęście istnieją organizacje, które koncentrują się na wspieraniu ludzi w tej sytuacji.

Jedna organizacja, FORCE, która jest akronimem skierowanym na nasze ryzyko raka, oferuje infolinię, tablicę ogłoszeń i informacje dla osób, które stają przed dziedzicznym rakiem.

Inne organizacje i społeczności wsparcia są dostępne, aby pomóc ludziom w podejmowaniu decyzji związanych z rozpoznaniem dziedzicznego raka piersi.

Termin "previvor" został wymyślony przez FORCE, aby opisać ludzi, którzy przeżyli predyspozycje do raka piersi. Jeśli masz taką sytuację, nie jesteś sam, a używając hashtag #previvor, możesz znaleźć wiele innych na Twitterze i innych mediach społecznościowych.

Słowo od DipHealth

To może być przytłaczające, aby dowiedzieć się o wielu różnych mutacjach genów, które zwiększają ryzyko raka piersi poza mutacjami BRCA, ale te "inne" mutacje mają istotne znaczenie, wiedząc, że mutacje BRCA odpowiadają za względną mniejszość rodzinnych raków piersi. Jednocześnie nauka o dziedzicznym raku piersi jest wciąż w powijakach i wiele można się nauczyć. Jeśli obawiasz się, że możesz mieć mutację lub nauczyłeś się, że robisz, pomocne jest nauczenie się jak najwięcej. Wrodzone organizacje zajmujące się rakiem, takie jak FORCE, mogą nie tylko dostarczyć dalszych informacji, ale także pomóc w nawiązaniu kontaktu z innymi, którzy czekają na podobne pytania i wątpliwości.