JAK Inhibitor: Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów

Inhibitory JAK (kinaza Janusa) są kategorią leków stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pierwszy inhibitor JAK, Xeljanz (cytrynian tofacitinibu), został zatwierdzony przez FDA w dniu 6 listopada 2012 r. Inne są w fazie rozwoju. Ewolucja inhibitora JAK w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów pojawiła się po piętach postępu w dziedzinie immunologii i biologii molekularnej, co doprowadziło do opracowania leków biologicznych. Przeanalizujmy rolę inhibitorów JAK w systemie immunologicznym i w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.

Objaśnienie cytokin

Większość ludzi z reumatoidalnym zapaleniem stawów (i innymi chorobami zapalnymi) prawdopodobnie nie znała terminów medycznych, cytokin, zanim pierwszy lek biologiczny, Enbrel (etanercept), został zatwierdzony w 1998 roku. Aby zrozumieć, jak działają leki biologiczne, pacjenci mają awarię kurs w immunologii.

Pacjenci dowiedzieli się, że cytokiny są białkami wytwarzanymi przez komórki i biorą udział w regulacji reakcji zapalnych. Cytokiny oddziałują z komórkami układu immunologicznego, aby regulować reakcję organizmu na choroby i infekcje oraz pośredniczyć w prawidłowych procesach komórkowych w organizmie. Cytokiny są również zaangażowane w nieprawidłowe odpowiedzi autoimmunologiczne. Istnieje kilka różnych typów cytokin.

Stworzono leki biologiczne, które zakłócają funkcję cytokin (np. Hamują lub blokują TNF (czynnik martwicy nowotworu) i kilka interleukin (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), hamują drugi sygnał potrzebny do aktywacji limfocytów T i do zubożenia limfocytów B. Podczas gdy różne leki biologiczne mają różne cele w układzie immunologicznym, cel jest ten sam - tłumienie cząsteczek prozapalnych, w ten sposób kontrolując chorobę reumatyczną.

Małe leki na leki molekularne na reumatoidalne zapalenie stawów

Inhibitor JAK nie jest klasyfikowany jako lek biologiczny. Zamiast tego jest klasyfikowany jako małocząsteczkowy DMARD (lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby). Celem inhibitora JAK jest szlak JAK, który jest szlakiem sygnałowym zlokalizowanym wewnątrz komórek, które odgrywają znaczącą rolę w procesie zapalnym związanym z reumatoidalnym zapaleniem stawów. W szczególności, JAKs (kinazy Janusa) są enzymami wewnątrzkomórkowymi (tj. Białkami cytoplazmatycznymi białkowymi), które przekazują sygnały z wielu receptorów cytokin do jądra komórek.

Istnieje podobno ponad 500 kinaz w ludzkim "kinomie" i są one podzielone na osiem rodzin. JAK są w rodzinie kinaz białkowych tyrozyny - rodzina, która ma 90 członków. Rodzina kinaz Janusa (JAK) obejmuje TYK2, JAK1, JAK2 i JAK3.

Gdy naukowcy zdali sobie sprawę ze znaczącej roli JAK w sygnalizacji cytokin, stali się bardziej przedmiotem badań klinicznych. Tofacitinib był pierwszym inhibitorem JAK, który został przebadany klinicznie i zatwierdzony na reumatoidalne zapalenie stawów. Tofacitinib, który jest wytwarzany przez Pfizer, Inc., w mniejszym stopniu hamuje JAK3 i JAK1 oraz JAK2. Tofacitinib nie wpływa znacząco na TYK2.

Tofacitinib - pierwszy inhibitor JAK zatwierdzony w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Tofacitinib (nazwa handlowa Xeljanz) został zatwierdzony jako lek przeznaczony dla osób dorosłych z reaktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o umiarkowanej lub ciężkiej aktywności, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja metotreksatu.Xeljanz jest lekiem doustnym, dostępnym w postaci pigułki 5 mg, którą należy przyjmować dwa razy na dobę. Może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Dostępna jest również dawka 11 mg raz dziennie, zwana Xeljanz-XR (przedłużone uwalnianie). Xeljanz można przyjmować samodzielnie (to znaczy stosować w monoterapii) lub można go łączyć z metotreksatem lub niektórymi innymi nie-biologicznymi DMARD. Xeljanz nie powinien być stosowany z lekami biologicznymi.

Bezpieczeństwo leków inhibitorowych JAK

Ponieważ bezpieczeństwo oceniano w odniesieniu do Xeljanz (tofacitinib), naukowcy doszli do wniosku, że jest on porównywalny z lekami biologicznymi. Istnieje zwiększone ryzyko zakażeń, potencjalnych nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby i potencjału neutropenii (niski poziom neutrofilów, rodzaj białych krwinek), hiperlipidemii (podwyższone stężenie lipidów lub tłuszczów we krwi) oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy we krwi. stosowanie tofacitinibu. Ostrzeżenie o czarnej skrzynce było wymagane w ramach zatwierdzania i znakowania tofacitinibem, aby ostrzec o tych poważnych szkodliwych skutkach.

Baricitinib

Barycynib był drugim inhibitorem JAK, który przedłożył NDA (New Drug Application) do FDA w styczniu 2016 r. FDA przedłużyła okres kontroli dla barycalinibu, aby dać czas na przegląd dodatkowych danych dostarczonych przez narkomana, Lily i Incyte. Dodatkowe dane zostały dostarczone w odpowiedzi na wniosek o informacje FDA. Dodatkowe informacje są postrzegane jako istotna zmiana w pierwotnej umowie o zachowaniu poufności i 3 miesiące w okresie przeglądu.

W grudniu 2016 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi Europejskiej (CHMP) Europejskiej Agencji Leków zalecił przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na terenie Unii Europejskiej (UE) dla leku Olumiant (baricitinib). Baricitinib był zalecany w leczeniu osób dorosłych z umiarkowanym lub ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których nie wystąpiła adekwatna odpowiedź lub którzy nie są w stanie tolerować jednego lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD).

Barycicynib jest doustnym doustnym inhibitorem JAK1 / 2 podawanym raz dziennie, wskazanym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Dane z badań klinicznych wykazały istotną poprawę w zakresie bólu, zmęczenia, sprawności fizycznej i jakości życia związanej ze zdrowiem fizycznym u wcześniej nieleczonych pacjentów oraz u tych, którzy nie doszli do innych leków.

Słowo od DipHealth

Aby powtórzyć, inhibitory JAK są sklasyfikowane jako DMR-y o małych cząsteczkach, a nie jako leki biologiczne. Podstawową różnicą jest to, że inhibitory JAK działają wewnątrzkomórkowo (wewnątrz komórek), a leki biologiczne mają cele zewnątrzkomórkowe (np. Receptory na powierzchni komórek). Inhibitory JAK są również lekami doustnymi, podczas gdy leki biologiczne można wstrzykiwać lub podawać we wlewie.

Ponieważ ludzie z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie mają takiej samej odpowiedzi na leczenie, ważne jest opracowanie i udostępnienie nowych opcji leczenia. Oprócz tofacitinibu i baricitinibu, które omówiono powyżej, kliniczne badania fazy III są w toku, stosując filgotinib i ABT-494-oba inhibitory JAK1.