Leczenie białaczki za pomocą Gleevec (mesylan Imatinibu)

Gleevec (mesylan imatinibu) jest docelowym lekiem zatwierdzonym do stosowania przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej i innych nowotworów oraz zaburzeń związanych z krwią. Ukierunkowana terapia jest terminem używanym do opisania nowszej formy leczenia raka, w której leki są bardziej precyzyjne pod względem zdolności do identyfikowania i niszczenia komórek nowotworowych.

Wskazania

Gleevec po raz pierwszy uzyskał aprobatę FDA w 2001 r. Do stosowania w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) u osób z tak zwanym chromosomem Philadelphia.Lek może być stosowany u osób nowo zdiagnozowanych z CML, którzy przeszli przeszczep komórek macierzystych w celu leczenia CML lub doświadczają zagrożenia życia, znanego jako kryzys wybuchowy.

Tak głębokie jest, że Gleevec zajmował się leczeniem CML, które częściowo przypisuje się zwiększeniu pięcioletniego wskaźnika przeżycia z 31 procent w latach 90. do 68 procent do roku 2013, jak podaje American Cancer Society.

Oprócz leczenia CML Philadelphia-pozytywne (Ph +), Gleevec od tego czasu otrzymał zatwierdzenie FDA do stosowania w leczeniu:

• Ostra białaczka limfocytowa Ph +
• Przewlekła białaczka eozynofilowa
• Zespoły mielodysplastyczne
• Mieloproliferacyjne nowotwory
• Guzy podścieliska żołądkowo-jelitowego
• Systemowa mastocytoza
• Zespół hipereozynofilowy
• Mięsaki skórne włókniakomięsaka

W kwietniu 2013 r. Gleevec został dopuszczony do stosowania u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną z Ph +. W tym samym roku Gleevec został dodany do Listy najważniejszych leków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), kompendium najbardziej skutecznych i bezpiecznych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej.

W niektórych krajach poza Stanami Zjednoczonymi lek jest znany pod nazwą handlową Glivec.

Rozwój leków

Gleevec jest produktem racjonalnego projektowania leków, strukturalnego procesu, w którym leki są projektowane w oparciu o znany cel biologiczny.

W odniesieniu do Gleevec, proces rozpoczął się odkryciem chromosomu Philadelphia w latach pięćdziesiątych przez naukowców Petera Nowella i Davida Hungerforda. Po dostrzeżeniu tego samego atypowego chromosomu u dwóch różnych osób z CML, para rozszerzyła swoje badania i wkrótce uświadomiła sobie, że prawie wszystkie komórki nowotworowe od osób z CML niosą tę samą mutację chromosomową, którą nazwali "Filadelfią" po mieście, w którym została odkryta..

We wczesnych latach 80. naukowcy z National Cancer Institute byli w stanie wskazać rzeczywiste geny związane z mutacją chromosomową. To z kolei doprowadziło śledczych na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles (UCLA) do odkrycia, w jaki sposób chromosom Philadelphia wywołuje chorobę.

W swoich badaniach naukowcy UCLA odkryli, że mutacja wyzwala produkcję nieprawidłowej postaci białka zwanego kinazą tyrozynową. W normalnych warunkach kinaza tyrozynowa działa jako cząsteczka sygnalizacyjna, aktywując się, gdy komórki muszą się dzielić i zamykać, gdy podział jest kompletny. Typ wytwarzany przez chromosom Philadelphia nie zamyka się tak, jak powinien, prowadząc do nadprodukcji i akumulacji niedojrzałych białych krwinek - cech charakterystycznych CML.

Odkrycie doprowadziło do eksploracji i ewentualnego opracowania inhibitorów kinaz, klasy leków zdolnych do identyfikacji i blokowania specyficznych białek kinazowych. W 1998 roku naukowcy z Ciba-Geigy (obecnie Novartis) rozpoczęli badania na ludziach w celu zbadania inhibitora znanego jako STI-571 (później imatinib), który był w stanie celować w specyficzne białko kinazy tyrozynowej wytwarzane przez chromosom Philadelphia.

Sukces tego pierwszego badania doprowadził do szybkiej akceptacji imatynibu w 2001 r. Od tego czasu hamujące działanie imatynibu okazało się skuteczne w leczeniu innych chorób, zarówno nowotworowych, jak i nienowotworowych, poprzez skuteczne "wyłączenie" kinazy tyrozynowej, gdy nie jest w stanie się wyłączyć.

Formulacje

Gleevec jest doustnym lekiem dostępnym w postaci 100 mg (mg) i 400 mg preparatu. Pigułka 100 mg jest pomarańczowa i powleczona, z wytłoczonym napisem "NVR", a po drugiej "SA".

Większość tabletek 400 mg jest pomarańczowa i powleczona, z wytłoczonym po jednej stronie "SL" i liczbą "400" po drugiej. Inne są po prostu wytłoczone z "gleevec" po jednej stronie.

Tabletki i tabletki są nacinane w taki sposób, aby dawkę można było podzielić na pół i zapakować w blister po 30 sztuk.

Dawkowanie

Dawka leku Gleevec zależy od leczonego stanu oraz wieku i ciężaru użytkownika. Można przeprowadzić dodatkowe testy w celu ustalenia stadium i charakterystyki genetycznej choroby. Informacje te można wykorzystać w celu potwierdzenia, czy kandydat jest kandydatem do leczenia, czy też w celu określenia odpowiedniej dawki do leczenia.

Zalecane dawki dla dorosłych

• Ph + przewlekła białaczka szpikowa: 600 mg na dzień
• Ph + przewlekła białaczka szpikowa podczas przełomu blastycznego: 400 mg dwa razy dziennie
• Ostra białaczka limfoblastyczna Ph +: 600 mg na dzień
• Przewlekła białaczka eozynofilowa: 100 mg do 400 mg na dobę
• Zespół mielodysplastyczny: 400 mg na dzień
• Mieloproliferacyjny nowotwór: 400 mg na dzień
• Guzy zrębu żołądkowo-jelitowego: 400 mg na dzień
• Mastocytoza ogólnoustrojowa: 100 mg do 400 mg na dobę
• Zespół hipereozynofilowy: 100 mg do 400 mg na dobę
• Dermatofibrocarcoma protuberans: 400 mg dwa razy dziennie

Dawki pediatryczne oblicza się, mnożąc dawkę podstawową (350 mg) przez powierzchnię ciała dziecka mierzoną w metrach kwadratowych (m2). W oparciu o tę formułę lekarze mogą zwiększać dawkę w miarę wzrostu dziecka (nawet do zalecanej dawki dla dorosłych).

Zalecane dawki pediatryczne

• Przewlekła białaczka szpikowa Ph +: 350 mg na m2 na dzień
• Ostra białaczka limfoblastyczna Ph +: 350 mg na m2 na dzień

Gleevec należy przyjmować z posiłkiem i dużą szklanką wody, aby zminimalizować rozstrój żołądka i mdłości.

W przypadku dzieci lub dorosłych, które nie są w stanie połknąć tabletek, lek można rozkruszyć i rozpuścić w wodzie lub soku jabłkowym (w przybliżeniu ½ filiżanki płynu na 100 mg Gleevec lub 1 szklankę płynu na 400 mg Gleevec).

Skutki uboczne

Ogólnie rzecz biorąc, terapie celowane mają mniej i mniej poważnych skutków ubocznych niż tradycyjne leki do chemioterapii. Dzieje się tak dlatego, że leki wcześniejszej generacji są z natury cytotoksyczne (toksyczne dla komórek) i atakują każdą komórkę, która szybko się replikuje. Podczas gdy większość nowotworów mnoży się gwałtownie, istnieje wiele normalnych komórek, które również robią.Należą do nich włosy, skóra, szpik kostny i podszewka przewodu pokarmowego.

Ponieważ Gleevec działa poprzez celowanie w konkretne cząsteczki kinazy, jest mniej "uszkodzeń ubocznych" i mniej wysokiej jakości efektów ubocznych.

Mając to na uwadze, Gleevec jest znany z tego, że powoduje szereg powszechnych efektów ubocznych. Wśród tych, które dotyczą 15 procent lub więcej użytkowników:

• Retencja płynów (62 procent)
• Nudności (50 procent)
• Skurcze mięśni (49 procent)
• Bóle mięśniowo-szkieletowe (47 procent)
• Biegunka (45 procent)
• Wysypka (40 procent)
• Zmęczenie (39 procent)
• Ból głowy (37 procent)
• Ból brzucha (36 procent)
• Bóle stawów (31 procent)
• Objawy podobne do zimna (31 procent)
• Niezwykłe krwawienie (29 procent)
• Bóle mięśni (24 procent)
• Wymioty (23 procent)
• Infekcja górnych dróg oddechowych (21 procent)
• Kaszel (20 procent)
• Rozstrój żołądka (19 procent)
• Zawroty głowy (19 procent)
• Gorączka (18 procent)
• Zwiększenie wagi (16 procent)
• Depresja (15 procent)
• Bezsenność (15 procent)

Większość działań niepożądanych ma charakter łagodny do umiarkowanego i rzadko powoduje zakończenie leczenia. Poważne działania niepożądane występują niezbyt często, dotykając mniej niż 3 procent użytkowników. Jedynymi wyjątkami są ból mięśniowo-szkieletowy (5,4 procent), ból brzucha (4,2 procent) i biegunka (3,3 procent).

Oprócz nietolerancji samego leku, nie ma przeciwwskazań do stosowania Gleevec

Interakcje leków

Niektóre rodzaje leków mogą wchodzić w interakcje z Gleevec. W niektórych przypadkach mogą zwiększać stężenie Gleevec we krwi, a wraz z nią ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Inne mogą zmniejszyć stężenie we krwi i zmniejszyć skuteczność leku.

Interakcje są głównie związane z enzymem znanym jako CYP3A4, który organizm wykorzystuje do utleniania leków, aby można je było usunąć z organizmu. CYP3A4 odgrywa istotną rolę, zapewniając, że Gleevec pozostaje w oczekiwanym zakresie we krwi. Jeśli inny lek hamuje lub zwiększa aktywność CYP3A4, stężenia te można odrzucić, czasami znacznie.

Aby to zrekompensować, konieczne może być dostosowanie dawek Gleevec. Alternatywnie, lek obrażający może być zatrzymany, podstawiony lub zredukowany.

Lek lub substancje, które mogą potencjalnie wchodzić w interakcje z Gleevec obejmują:

• Leki przeciwarytmiczne, takie jak chinidyna
• Leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fhefenytoina, fenobarbital i prymidon
• Leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, itrakonazol i worykonazol
• Leki przeciw nadciśnieniu, takie jak amlodypina i nifedypina
• Leki przeciwpsychotyczne, takie jak pimozyd
• Nietypowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nefazodon
• Sok grejpfrutowy
• Leki przeciw HIV: atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir
• Leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, syrolimus i takrolimus
• Antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna i telitromycyna
• Leki migrenowe, takie jak diergotamina i ergotamina
• Opioidowe leki przeciwbólowe, takie jak alfentanil i fentanyl
• Leki oparte na rifampinie stosowane w leczeniu gruźlicy
• Dziurawiec
• Triazolowe środki uspokajające takie jak klonazepam i triazolam

Środki ostrożności i rozważania

Gleevec jest metabolizowany w wątrobie i może powodować toksyczność wątroby u niektórych osób. W rzadkich przypadkach może dojść do ciężkiego uszkodzenia wątroby i zgonu z powodu niewydolności wątroby. Ryzyko jest zwiększone, jeśli Gleevec jest połączony z chemioterapią. Podczas gdy Gleevec nie jest przeciwwskazany do stosowania u osób z chorobami wątroby, należy dołożyć wszelkich starań, aby monitorować czynność wątroby u każdego na Gleevec niezależnie od tego, czy występuje wcześniej choroba wątroby, czy też nie.

Podobnie, choć nie jest przeciwwskazane w czasie ciąży, badania na zwierzętach wykazały, że Gleevec ma potencjał do płodowych wad wrodzonych i może zwiększać ryzyko poronienia. Jeśli jesteś w ciąży, porozmawiaj ze swoim onkologiem, aby zważyć korzyści i ryzyko leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem Gleevec i przez 14 dni po zakończeniu leczenia.

Osoby z chorobą nerek lub upośledzoną funkcją nerek muszą być ściśle monitorowane podczas pobytu w Gleevec. Przy pierwszym uruchomieniu należy podać tylko 50 procent zalecanej dawki i zwiększyć ją tylko wtedy, gdy testy czynności nerek nie wykazują oznak dalszego pogorszenia. Osoby z łagodną niewydolnością nerek powinny otrzymywać nie więcej niż 600 mg na dobę, podczas gdy osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek powinny być ograniczone do nie więcej niż 400 mg na dobę.

Zastoinowa niewydolność serca jest rzadkim powikłaniem stosowania Gleevec, ale rozpoznano ją u 1,1 procent uczestników badań klinicznych. Ryzyko wydaje się być największe u osób starszych, u których występują czynniki ryzyka chorób serca i / lub historia niewydolności nerek. Może wystąpić niedokrwistość i inne zaburzenia równowagi komórkowej krwi, których stan może być normalizowany poprzez czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki Gleevec.

Koszt

Średnia cena hurtowa (AWP) Gleevec wynosi nieco ponad 100 USD za tabletkę 100 mg i 400 USD za tabletkę 400 mg. W 2016 r. Zatwierdzono pierwszą generyczną wersję Gleevec i rozpowszechniano ją w mniej więcej tym samym AWP.

Pomoc w ramach współpłacenia

Jeśli twój ubezpieczyciel zdrowotny obejmuje Gleevec w swoim formularzu dotyczącym leków, możesz kwalifikować się do pomocy współfinansowania w celu zmniejszenia wydatków z własnej kieszeni. Istnieje kilka programów pomocy, oferowanych przez producentów, które pokrywają całkowity koszt współpłacenia lub zmniejszają udział w systemie współpłacenia do 10 USD miesięcznie za 30-dniową dostawę.

Kwalifikowalność jest ograniczona do rezydentów USA z ubezpieczeniem zdrowotnym, którego roczny dochód rodzinny wynosi co najmniej 500 procent federalnego limitu ubóstwa (FPL). W 2018 r. Przełożyło się to na kwalifikowalny dochód roczny wynoszący:

• 60 700 USD lub mniej dla osób indywidualnych
• 82 000 USD lub mniej dla rodziny dwójki dzieci
• 103,900 $ lub mniej dla trzyosobowej rodziny

Możesz złożyć wniosek bezpośrednio do Novartis pod numerem 866-453-3832 lub Sun Pharmaceutical pod numerem 844-502-5950.

Programy pomocy dla pacjentów

Jeśli nie masz ubezpieczenia zdrowotnego lub nie masz ubezpieczenia, możesz uzyskać Gleevec bezpłatnie za pośrednictwem Fundacji Novartis Patient Assistance Foundation (NPAF). Aby móc ubiegać się o pomoc, musisz być rezydencją w USA, mieć ograniczoną lub żadną refundację na leki na receptę i mieć roczny dochód na poziomie lub niższym niż:

• 75 000 USD dla jednej osoby
• 100 000 $ dla dwójki dzieci
• 125 000 $ dla trzyosobowej rodziny
• 150 000 $ dla czteroosobowej rodziny

W przypadku rodzin większych niż cztery, dodaj 25 000 $ za każdego członka rodziny. Możesz pobrać aplikację i uzupełnić ją o swojego lekarza prowadzącego. Aby uzyskać dalszą pomoc lub informacje, skontaktuj się z NPAF pod numerem 800-277-2254.

Więcej opcji leczenia białaczki