Leczenie HIV za pomocą inhibitorów Integrase

Inhibitory integrazy stanowią klasę leków przeciwretrowirusowych, która zapobiega wprowadzaniu kodu genetycznego wirusa HIV do DNA zainfekowanej komórki. Czyni to poprzez blokowanie enzymu zwanego integrazą, który powoduje, że HIV musi przejąć DNA gospodarza i zacząć wytwarzać jego kopie.

Isentress (raltegrawir) był pierwszym inhibitorem integrazy zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w dniu 12 października 2007 r. Jak już wspomniano, obecnie istnieją trzy zatwierdzone cząsteczki leku INSTI i pięć leków o ustalonej dawce, w których stosowany jest inhibitor integrazy. składnik.

Są (według daty wydania):

• Isentress (raltegrawir)
• Tivicay (dolutegrawir)
• Vitekta (elwitegrawir)
• Triumeq (dolutegrawir + abakawir + lamiwudyna)
• Stribild (elwitegrawir + kobicystat + tenofowir + emtrycytabina)
• Genvoya (elwitegrawir + kobicystat + tenofowir AF + emtrycytabina)
• Juluca (dolutegrawir + rylpiwiryna)
• Biktarvy (bictegrawir + tenofowir AF + emtrycytabina)

Jako lek, inhibitory integrazy oferują prostsze schematy dawkowania, mniej skutków ubocznych i mniejsze ryzyko oporności na leki. Z tego powodu są jednym z preferowanych leków stosowanych we wczesnym leczeniu HIV.

W Stanach Zjednoczonych inhibitory integrazy są klasyfikowane jako jeden z preferowanych leków pierwszego rzutu u osób nowo zdiagnozowanych z HIV. W rzeczywistości wszystkie pięć zalecanych terapii pierwszego rzutu obejmuje inhibitor integrazy jako szkielet leczenia.

Jak działają inhibitory intergazy

HIV integruje swój materiał genetyczny (genom) w DNA komórki gospodarza w pięciostopniowym procesie:

1. Enzym integrazy wiąże się z DNA wirusa HIV, z którego ten ostatni powstaje w procesie zwanym odwrotną transkrypcją.
2. DNA HIV jest następnie przygotowany do integracji w procesie zwanym rozszczepianiem, która rozszczepia wirusową nić genetyczną, pozostawiając otwarte luki w jej strukturze.
3. Rozszczepioną nić wprowadza się następnie do jądra komórki gospodarza przez otwór zwany porą jądrową.
4. Po wejściu do jądra DNA HIV przenosi się do DNA gospodarza w tak zwanej reakcji przenoszenia nici. Na tym etapie wirusowe DNA dosłownie rozedrze DNA komórki gospodarza, oddzielając wiązania, które je łączą i wstawiając się w chemiczne szczeliny w nici DNA.
5. Proces ten kończy się naturalną reakcją ochronną nazywaną naprawą szczeliny, w której komórka gospodarza automatycznie naprawi wszelkie uszkodzenia DNA, zasadniczo ułatwiając przejęcie jej kodowania genetycznego.

Blokując enzym integrazy, cały proces integracji zostaje zatrzymany, zanim może się nawet rozpocząć.

Integrazowe inhibitory blokują tylko jeden etap cyklu życia HIV. Inne leki przeciw HIV, znane jako nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy, inhibitory fuzji i antagoniści CCR5, blokują różne etapy cyklu życiowego.

Gdy są stosowane w połączeniu, mogą skutecznie hamować aktywność HIV do poziomów niewykrywalnych.

Skutki uboczne i rozważania

W przeciwieństwie do innych klas leków przeciw HIV, inhibitory integrazy działają bezpośrednio na mechanizmy aktywności wirusa, a nie na zakażone komórki. Jako takie, mają tendencję do mniej skutków ubocznych, głównie biegunki, nudności, zmęczenia, bólu głowy i bezsenności.

Większość z tych działań niepożądanych jest przemijająca i zwykle ustępują same po tygodniu lub dwóch od rozpoczęcia leczenia. Mając to na uwadze, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i nie przerywać leczenia, dopóki lekarz nie powie. Zatrzymanie i zmiana leczenia przedwcześnie może prowadzić do rozwoju lekooporności.

Biorąc to pod uwagę, inhibitory integrazy pozostają dłużej w krwioobiegu niż inne leki przeciw HIV i mają większe "wybaczenie", jeśli czasami brakuje dawki. Nadal ważne jest, aby pozostać przylegającym, przyjmując go codziennie, tak jak to zalecono, stosując jak najmniej dawek pominiętych.

Narkotyki w rozwoju

Podczas gdy lek łączony, Dutrebis (raltegrawir + lamiwudyna), uzyskał aprobatę FDA w 2015 r., Producent zdecydował, że nie wyda go w USA, a następnie wycofa go z Unii Europejskiej. Ostatecznie producent uznał, że nie jest to konieczne, biorąc pod uwagę, że raltegrawir i lamiwudyna są już szeroko rozpowszechnione jako leki jednolite.

Inny obiecujący kandydat, kabotegrawir inhibitor integrazy, przechodzi badania kliniczne fazy III człowieka.