Testy genetyczne i leczenie raka prostaty

PATOMORFOLOGIA A BADANIA GENETYCZNE (Listopad 2024)

Pięć nowych terapii przedłużających życie - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo i Jevtana - stały się dostępne w leczeniu raka prostaty w ciągu ostatnich pięciu lat. Na szczęście stare programy w trybie gotowości, takie jak promieniowanie, Lupron i Taxotere, również są skuteczne. Ogólnie rzecz biorąc, rak prostaty rozwija się dość powoli, co oznacza, że śmiertelność może być odkładana na bardzo długi czas.

Pomimo wszystkich tych obiecujących aspektów, 28 000 mężczyzn każdego roku poddaje się rakowi prostaty. W większości przypadków śmiertelność występuje, ponieważ rak ostatecznie staje się oporny na wszystkie standardowe leczenie wymienione powyżej. Jeśli tak się stanie, następnym logicznym krokiem będzie rozważenie leczenia pozarejestracyjnego, takiego jak leki, które są zatwierdzone przez FDA dla innych typów raka, na przykład raka nerki lub raka płuc. Problemem jest wybór spośród tak wielu opcji. Jeśli masz zamiar zrobić zdjęcie w ciemności, którą broń wybrać?

Agenci bez etykiety: historia pacjenta

Poszukiwanie skutecznego agenta bez etykiety może przynieść duże zyski, jeśli masz szczęście. Z punktu widzenia FDA, zatwierdzony lek może być użyty do niezatwierdzonego użycia, gdy osoba świadcząca opiekę zdrowotną uważa, że jest to medycznie odpowiednie dla jego pacjenta, czy to dlatego, że nie ma zatwierdzonego leku do leczenia danego stanu, czy też pacjent wypróbował wszystkie zatwierdzone leki. terapie bez widocznych wyników.

Pozwól mi opowiedzieć historię Billa. Był on po raz pierwszy zdiagnozowany pod koniec 2010 roku z PSA wynoszącym 4,2 i wynikiem Gleasona 3 + 4 i był leczony operacyjnie w celu usunięcia prostaty. Pierwszą oznaką dalszych kłopotów było to, że jego raport patologiczny wykazał raka poza krawędzią prostaty.Jego punkt Gleasona został również podniesiony do 4 + 5 = 9, a jego PSA nigdy nie spadł do zera po usunięciu prostaty.

W marcu 2011 r. Przeszedł radioterapię skierowaną na obszar ciała, w którym znajdowała się prostata, ale PSA pozostawał niski przez krótki okres czasu. Potem zaczął Lupron, ale jego guz stał się odporny w ciągu roku. W ciągu następnych trzech lat był leczony lekami wymienionymi powyżej, Provenge, Zytiga, Xtandi i Taxotere. Do lata 2014 r. Jego rak rozprzestrzenił się szeroko w całym szpiku kostnym. Leczenie preparatem Xofigo rozpoczęto w lutym 2014 r. Niestety, rozwinął on postępującą niewydolność szpiku kostnego, powszechny rozwój u mężczyzn z niekontrolowanym rakiem gruczołu krokowego.

Jego produkcja krwinek czerwonych była tak osłabiona, że można go było utrzymać przy życiu tylko dzięki comiesięcznym transfuzjom krwi. Kiedy Xofigo zostało zatrzymane w sierpniu 2014 r., PSA wzrosła do ponad 120. Okazja Billa na przeżycie kolejnych sześciu miesięcy wynosiła mniej niż jeden na dziesięć.

Do tego momentu inny lekarz zarządzał jego sprawą. Tuż przed tym, jak przeniósł nadzór nad swoją opieką medyczną do mojego gabinetu, jego poprzedni lekarz zaprosił Billa na lek o nazwie Mekinist. Mekinist jest tabletką zatwierdzoną przez FDA do przerzutowego czerniaka. Ponieważ stosowanie w leczeniu raka prostaty (poza używaniem etykiet) nie jest objęte ubezpieczeniem, Bill kupił tabletkę osobiście za 10 000 $ miesięcznie. Jednak jego inwestycja się opłaciła. Do grudnia 2014 r. PSA spadł do 18,96, jego szpik kostny ponownie zaczął funkcjonować i nie potrzebował już żadnych dalszych transfuzji krwi.

Zdrowie Billa poprawiło się tak bardzo, że wrócił do swojej pracy w pełnym wymiarze godzin, a nawet często podróżował z rodziną do Europy i różnych miejsc w USA w ciągu najbliższych dwóch lat. Mekinista był dobrze tolerowany bez żadnych znaczących efektów ubocznych. Niestety, jego rak prostaty ostatecznie stał się odporny na Mekinist i rak zaczął się rozwijać. Nasze dalsze intensywne wysiłki mające na celu znalezienie kolejnej magicznej kuli niezwiązanej z etykietą zakończyły się niepowodzeniem i na początku 2016 roku zapadł na tę chorobę.

Bill's Mekinist był niesamowitym szczęściarzem. Po wykazaniu się tak dużą reakcją na raka, był nawet w stanie przekonać swoją firmę ubezpieczeniową do pokrycia kosztów. Osiągnięcie remisji raka na tak późnym etapie choroby jest naprawdę niezwykłe, świadectwo przełomowych produktów opracowywanych w przemyśle farmaceutycznym. Biorąc pod uwagę, że wielu nowych agentów jest rozwijanych, szanse na szczęście, podobnie jak przypadek Billa, ulegają poprawie.

Testowanie genetyczne: środek do inteligentnego wyboru

Problem polega na tym, że istnieje tak duża liczba nowych leków, które są zatwierdzane we wszystkich różnych typach raka. Skąd wiesz, który agent wybrać? Próbowaliśmy podać Mekinist kilku innym pacjentom, ale bez widocznych korzyści przeciwnowotworowych. Nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę, że rak gruczołu krokowego nie jest jedną chorobą. Od dawna obserwujemy dużą różnorodność reakcji pacjentów na różne czynniki. Istnieje jednak inny obszar szybkiego postępu technologicznego, który może pomóc nam w sortowaniu pacjentów pod konkretne terapie.

Pojawienie się testów genetycznych komórek nowotworowych może w końcu przypadkowo zakończyć erę zabiegów pobierania.

Chodzi o wybór leczenia poprzez identyfikację profilu genetycznego komórek nowotworowych poprzez sekwencjonowanie genów. Niekontrolowany wzrost komórkowy, "rak", wynika z nieprawidłowo rozwijających się genów. Specyficzne zmutowane geny powiązane ze wzrostem komórkowym mogą zostać zablokowane w pozycji "włączony". Mutacje te można zidentyfikować za pomocą sekwencjonowania genów. Zidentyfikowano ponad 50 genów, które powodują nieprawidłowe funkcjonowanie raka prostaty. Analiza genetyczna tkanki nowotworowej pokazuje, że w przeciętnej komórce rakowej około czterech genów zostało zmutowanych.

Jednak liczba wykrytych złych genów może wynosić od zaledwie 1 do ponad 10.

Tak ekscytujące, jak obietnica tego typu "inteligentnych" dźwięków selekcyjnych, wciąż pozostaje wiele wyzwań do przezwyciężenia. Sekwencjonowanie genów może konsekwentnie identyfikować nieprawidłowo funkcjonujące geny według nazwy, ale nie zawsze jest to faktyczna funkcja genu. Kiedy znamy tę funkcję, często nie mamy konkretnego leku, aby przeciwdziałać problemowi, który tworzy gen. Nawet jeśli istnieje aktywny lek do leczenia określonego nieprawidłowego funkcjonalnie genu w innym typie raka, nie ma gwarancji, że jego podawanie będzie również skuteczne w raku prostaty.

Na przykład uważa się, że Mekinist jest skuteczny w przeciwdziałaniu niewłaściwemu zachowaniu się genu zwanego GNAS u pacjentów z czerniakiem. Jednak, jak dotąd, nie mamy danych wskazujących, że Mekinist będzie skuteczny u pacjentów z rakiem prostaty GNAS.

Metody badań genetycznych

Próbowaliśmy faktycznie uzyskać komórki rakowe do badań genetycznych u Billa poprzez skanowaną biopsję kości. Niestety, biopsja nie powiodła się, ponieważ nie uzyskano żywych komórek nowotworowych. Nasze doświadczenie z biopsją w celu uzyskania komórek nowotworowych z kości do badań genetycznych u pacjentów z rakiem prostaty udało się jedynie około połowie pacjentów, u których próbowaliśmy wykonać biopsję. Do niedawna biopsja kości była jedynym sposobem uzyskania dostępu do materiału genetycznego w komórkach nowotworowych.

Biopsja kości jest jednak uciążliwa i niewygodna, wymagająca dużej igły. Na szczęście technologia rozwija się w coraz szybszym tempie. Najnowszym przełomem jest odkrycie, że DNA nowotworowe uwalniane do krwi z umierających komórek nowotworowych można wykryć i przetestować za pomocą testu krwi.

Testowanie DNA krwi jest znacznie łatwiejsze niż wykonanie biopsji kości. Oprócz czynnika dogodnego, DNA we krwi to złożony DNA uwolnionego ze wszystkich guzów w całym ciele.Materiał genetyczny pochodzący z biopsji pojedynczego guza często nie opowie całej historii, ponieważ rak jest genetycznie niestabilny, ponieważ różne miejsca raka od tego samego pacjenta mogą być genetycznie odmienne.

Oznaczenie krwi dla DNA nowotworu jest teraz dostępne w handlu. Firma wykonująca test nosi nazwę Guardant Health. Nazywają to badanie krwi, które testuje geny raka Guardant360. Testy testowe dla 70 najczęstszych mutacji występujących w raku. Przeprowadzono badania w celu sprawdzenia, czy nieprawidłowe geny wykryte we krwi pasują do nieprawidłowych genów wykrytych przez tradycyjną biopsję guza u tego samego pacjenta. Test krwi wydaje się działać wyjątkowo dobrze.

Po wykryciu nienormalnego genu

Powróćmy zatem do głównego tematu wykorzystania informacji genetycznych do wyboru metod leczenia raka u mężczyzn z rakiem prostaty, którzy wyczerpali już zatwierdzone przez FDA opcje leczenia. W przypadku wykrycia nieprawidłowego genu możliwe są cztery możliwe wyniki:

Żadna znana terapia nie jest związana z tym szczególnym nieprawidłowym genem raka.
Istnieje zatwierdzona przez FDA metoda leczenia raka prostaty dostępna dla tego specyficznego genu
Dostępne jest leczenie zatwierdzone przez FDA, które działa na inny typ raka (płuco, nerki, czerniak itp.), Które może mieć działanie przeciwnowotworowe w raku prostaty z tą specyficzną nieprawidłowością genową.
Są nowe czynniki oceniane pod kątem tej specyficznej anomalii genetycznej w badaniach klinicznych w raku prostaty lub innym typie raka. Pacjenci, u których występuje ten rodzaj mutacji, mogą częściej reagować na ten konkretny czynnik, biorąc pod uwagę znany sposób działania agenta.

Odnosząc się do powyższego w praktyce, pierwsze dwa wyniki nie będą bardzo pomocne dla pacjentów. Konkretnie, w odniesieniu do drugiego wyniku, większość pacjentów, którzy przechodzą testy genetyczne na raka gruczołu krokowego, już i tak wyczerpała opcje leczenia zatwierdzone przez FDA związane z rakiem prostaty. Trzeci i czwarty wynik to te, które mogą wskazywać na rodzaj terapii, który w przeciwnym razie zostałby utracony w kontekście wielu opcji pozaplanowych, które należy rozważyć.

Szkoda, że profilu Billa nie można było uzyskać mimo naszych najlepszych wysiłków. Wpływ Mekinista na jego długowieczność i jakość życia był naprawdę zdumiewający. W tym momencie nie wiemy, czy jego doskonała reakcja nastąpiła z powodu nieprawidłowego działania GNAS, innego genu lub specyficznej kombinacji genów. Jednak teraz dzięki łatwemu dostępowi do informacji genetycznej poprzez badanie krwi przy pomocy Guardant360, będziemy mogli dowiedzieć się, które terapie mogą indukować odpowiedź na raka w oparciu o specyficzny profil genetyczny każdego pacjenta.