Toksyczność spinowo-móżdżkowa jako zaburzenie genetyczne

Przegląd

Kiedy ludzie dyskutują o ataksji móżdżku rdzeniowego (SCA), w rzeczywistości odnoszą się do grupy zaburzeń neurodegeneracyjnych, które powodują postępującą niezdarność. Istnieje ponad 35 różnych typów ataksji móżdżku rdzeniowego, z których każdy jest spowodowany inną mutacją genetyczną. Co więcej, odkrywane są nowe formy.

Pomimo tak wielu różnych odmian, SCA jest w rzeczywistości dość rzadka. Mimo to jest jedną z najczęstszych przyczyn ataksji genetycznej. Nawet wśród osób bez historii rodzinnej, u których rozwinęła się ataksja bez żadnej innej wyraźnej przyczyny, nową mutację SCA można znaleźć w około 20 procentach przypadków.

Przyczyny

SCA jest spowodowane mutacją genetyczną. Wiele typów jest spowodowanych tak zwanymi mutacjami ekspansji, w których kilka nukleotydów (zazwyczaj cytozyna, adenozyna i guanina) powtórzyło się więcej niż u zdrowych ludzi. W zwykłej formie, w której powtarzają się trzy nukleotydy, nazywa się to powtórzeniem trinukleotydowym. Rezultatem tego powtórzenia jest ekspresja zmutowanej formy białka, co prowadzi do objawów choroby.

Ataksja spinowo-móżdżkowa jest zwykle dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że ​​jeśli jedno z rodziców ma zaburzenie, istnieje około 50 procent szans, że dziecko również będzie miało tę chorobę.

Jak sugeruje nazwa ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, choroba dotyka móżdżku i więcej. Pień mózgu może również marnować się (atrofia), szczególnie w przypadku SCA typu 1, 2 i 7. Obszary atrofii często kontrolują ruchy gałek ocznych, prowadząc do nieprawidłowych wyników, gdy neurolog wykonuje badanie fizykalne.

Rokowanie

Ataksje rdzeniowo-móżdżkowe wywołane mutacjami z powtórną ekspansją zwykle chorują w średnim wieku. Oprócz ataksji często występują inne objawy neurologiczne w zależności od wariantu SCA. Ogólnie rzecz biorąc, im dłuższy okres powtórzeń, tym młodszy pacjent będzie, gdy pojawią się objawy, i im szybszy postęp choroby.

Ogólnie rzecz biorąc, SCA typu 1 jest bardziej agresywny niż typ 2 lub 3, a typ 6 jest najmniej agresywnym SCA z powodu powtórzenia trinukleotydu. Nie mamy wielu informacji na temat innych typów ataksji rdzeniowo-móżdżkowych, ale większość ludzi będzie wymagać wózka inwalidzkiego 10 do 15 lat po wystąpieniu objawów. Podczas gdy większość form SCA skraca żywotność, nie zawsze tak jest.

Leczenie

Nie ma lekarstwa na SCA. Leki takie jak zolpidem lub wareniklina zostały zasugerowane, aby pomóc ataksji w SCA typu 2 i 3 odpowiednio.

Rodzaje

SCA1

SCA1 powoduje około 3 do 16 procent autosomalnych dominujących ataksji móżdżkowych. Oprócz ataksji, SCA1 wiąże się z trudnościami w mówieniu i połykaniu. Wzmożone refleksy są również powszechne. Niektórzy pacjenci również rozwijają zanik mięśni.

Mutacja SCA1 jest powtórzeniem trinukleotydowym w regionie zwanym ataksyną 1. Zmutowana postać ataksyny 1 zbija się razem w komórki i może zmienić sposób, w jaki komórki nerwowe tłumaczą swoje własne kody genetyczne. Jest to szczególnie prawdziwe w komórkach móżdżku.

SCA2

Około 6 do 18 procent osób z ataksją rdzeniowo-móżdżkową ma SCA2. SCA 2 powoduje również problemy z koordynacją, ale także powoduje powolne ruchy gałek ocznych. W ciężkich przypadkach SCA 2 może powodować opóźnienie rozwoju, drgawki i trudności w połykaniu nawet w okresie niemowlęcym.

SCA2 jest spowodowane innym powtórzeniem trinukleotydu, tym razem kodującym białko zwane ataksyną 2. Podczas gdy SCA1 wpływa na jądro komórki i DNA, SCA2 wydaje się wpływać na RNA i gromadzi się poza jądrem.

SCA2 pokazuje, jak różni ludzie mogą cierpieć z powodu różnych objawów, nawet jeśli mają tę samą mutację. Włoska rodzina z SCA2 doznała pogorszenia stanu psychicznego, a rodziny z Tunezji cierpiały na pląsawicę i dystonię.

SCA3

SCA3, lepiej znany jako choroba Machado-Josepha, jest najczęstszym autosomalnym dominującym SCA, stanowiąc od 21 do 23 procent SCA w Stanach Zjednoczonych. Oprócz ataksji pacjenci z Machado-Joseph mają powolne ruchy gałek ocznych i trudności w połykaniu. Mogą również wystąpić upośledzenia poznawcze, podobnie jak dysautonomia. W badaniu neurologicznym pacjenci z SCA3 mogą mieć mieszankę górnych i dolnych neuronów ruchowych sugerujących stwardnienie zanikowe boczne.

SCA 4 i 5

Te formy są mniej powszechne i nie są spowodowane powtórzeniami trinukleotydów. SCA4 może mieć neuropatię obwodową, ale dotyczy to większości ataksji rdzeniowo-móżdżkowych. SCA5 nie ma prawie żadnych innych objawów niż ataksja. SCA5 wydaje się być łagodny i postępuje powoli. Co ciekawe, wydaje się, że oryginalna mutacja wywodzi się od ojcowskich dziadków Abrahama Lincolna.

SCA6

SCA6 stanowi od 15 do 17 procent SCA. Mutacja znajduje się w genie powiązanym również z ataksją epizodyczną i niektórymi postaciami migreny. Oprócz ataksji na badaniu neurologicznym może pojawić się nieprawidłowy ruch gałek ocznych, znany jako oczopląs.

SCA7

SCA7 zawiera tylko 2 do 5 procent autosomalnych dominujących ataksji rdzeniowo-móżdżkowych. Objawy zależą od wieku pacjenta i wielkości powtórzenia. Utrata wzroku jest czasami związana z SCA7. U osób dorosłych ta utrata wzroku może nastąpić przed ataksją. Jeśli powtórzenie trinukleotydu jest długotrwałe, utrata wzroku może w rzeczywistości zaistnieć jako pierwsza. W dzieciństwie napady padaczkowe i choroby serca pojawiają się z ataksją i utratą wzroku.

Ponieważ pozostałe ataksje rdzeniowo-móżdżkowe są tak rzadkie, nie będę omawiał ich szczegółowo. Przez większość czasu objawy są trudne do odróżnienia od innych SCA, które już omówiliśmy, ale mutacje genetyczne są różne.

Na przykład, SCA8 wygląda bardzo podobnie do innych SCA, ale jest raczej niezwykły, a nie pogarsza się z większymi powtórzeniami trinukleotydowymi, jest to problem tylko wtedy, gdy występuje od 80 do 250 powtórzeń. Mniej lub więcej nie wydaje się stwarzać problemu.SCA10 jest powtórzeniem pentanukleotydowym, a nie powtórzeniem trinukleotydowym. Niektóre z tych zaburzeń, takie jak SCA25, zostały opisane tylko w jednej rodzinie.

Inne ataksje rdzeniowo-móżdżkowe

Chociaż ataksja rdzeniowo-móżdżkowa jest niezbyt częsta, ważne jest, aby neurolodzy i pacjenci rozważyli tę diagnozę, jeśli w rodzinie występowała niezdarność. Diagnoza SCA może mieć ważne implikacje nie tylko dla osoby bezpośrednio dotkniętej chorobą, ale także dla całej jej rodziny.