Choroba Fabry'ego: objawy, przyczyny, diagnoza, leczenie

Choroba Fabry'ego jest rzadkim zaburzeniem genetycznym spowodowanym przez defekty enzymu, który normalnie trawi pewne rozpuszczalne w tłuszczach związki w komórkach organizmu zwane sfingolipidami. Te związki gromadzą się w lizosomach w czasie i powodują szkody. Choroba Fabry'ego może wpływać na wiele różnych narządów, w tym serce, płuca i nerki, powodując szeroki zakres objawów.

Choroba Fabry'ego jest uważana za lizosomalną chorobę spichrzeniową, a także sfingolipidozę i jest przekazywana przez chromosom X. Choroba została po raz pierwszy zgłoszona w 1898 roku przez dr. William Anderson i Johann Fabry, i jest również znany jako "niedobór alfa-galaktozydazy A" w odniesieniu do enzymu lizosomalnego, który jest nieskuteczny przez mutacje.

Synonimy Fabry Disease

• Niedobór alfa-galaktozydazy A.
• Choroba Andersona-Fabry'ego
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Rozlany angiokeratoma
• Niedobór triheksozydazy ceramidowej
• Niedobór GLA

Objawy

Wiek występowania objawów, a także same objawy, mogą się różnić w zależności od rodzaju choroby Fabry'ego. W klasycznej chorobie Fabry'ego najwcześniejsze objawy pojawiają się w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania i podążają za przewidywalną progresją objawów i przejawów w życiu człowieka. Jednak osoby z chorobą Fabry'ego mogą nie rozwinąć wszystkich tych objawów.

Wczesne objawy choroby Fabry'ego obejmują ból nerwu w dłoniach i stopach oraz małe, ciemne plamy na skórze, znane jako angiokeratomy. Późniejsze objawy mogą obejmować układ nerwowy, obniżoną zdolność do pocenia się, serce i nerki. Niektóre osoby mają nieklasyczną postać choroby Fabry'ego, w której objawy pojawiają się dopiero znacznie później i wymagają mniejszej liczby narządów.

Dzieciństwo / Pre-teen to Teen Years

• Ból, odrętwienie lub pieczenie rąk lub stóp
• Telangiektazje lub "żyły pająka" na uszach lub oczach
• Małe, ciemne plamki na skórze (angiokeratoma), często pomiędzy biodrami i kolanami
• Problemy żołądkowo-jelitowe, które naśladują zespół jelita drażliwego, z bólem brzucha, skurczami i częstymi wypróżnieniami
• Zmętnienie rogówki oka lub dystrofia rogówki, wykrywalne przez okulistę i ogólnie nie osłabić wzrok
• Opuchnięte górne powieki
• Zjawisko Raynauda

Młode dorosłości

• Większe telangiectazje
• Więcej angiokeratomów lub małych ciemnych plam na skórze
• Zmniejszona zdolność do pocenia się i trudność regulowania temperatury ciała
• Obrzęk limfatyczny lub obrzęk stóp i nóg

Dorosłość, średni wiek i przyszłość

• Choroby serca, arytmie i problemy z zastawkami mitralnymi
• Choroba nerek
• Uderzenia
• Objawy podobne do stwardnienia rozsianego, tj. Zaniki układu nerwowego

Z biegiem czasu choroba Fabry'ego może prowadzić do choroby serca zwanej kardiomiopatią restrykcyjną, w której mięsień sercowy rozwija nienormalną sztywność. Podczas gdy usztywniony mięsień sercowy wciąż jest w stanie wycisnąć lub skurczyć się, normalnie i dzięki temu jest w stanie pompować krew, staje się coraz mniej zdolny do całkowitego odprężenia podczas fazy rozkurczowej lub napełniania serca.

Ograniczone napełnianie serca, które nadaje temu stanowi nazwę, powoduje, że krew cofa się, gdy próbuje wejść do komór, co może powodować zatory w płucach i innych narządach.

W miarę starzenia się pacjentów z chorobą Fabry'ego uszkodzenie małych naczyń krwionośnych może również powodować dodatkowe problemy, takie jak zmniejszenie czynności nerek. Choroba Fabry'ego może również powodować problemy w układzie nerwowym, znane jako dysautonomia. Te problemy z autonomicznym układem nerwowym, w szczególności, są odpowiedzialne za trudności regulujące temperaturę ciała i niezdolność do pocenia się, które odczuwają niektórzy ludzie z chorobą Fabry'ego.

Objawy u kobiet

Możliwe jest, że samice są tak samo dotknięte jak samce, ale z powodu genetycznej sprzężonej z chromosomem choroby Fabry'ego, samce są poważniej dotknięte niż samice.

Kobiety z jednym dotkniętym chromosomem X mogą być bezobjawowymi nosicielami choroby lub mogą mieć objawy, w tym przypadku objawy są zwykle bardziej zmienne niż u mężczyzn z klasyczną chorobą Fabry'ego. Należy zauważyć, że kobiety z chorobą Fabry'ego często mogą być źle zdiagnozowane jako mające toczeń lub inne stany.

W cięższych przypadkach kobiety mogą mieć "klasyczny zespół Fabry'ego", który uważa się za występujący, gdy normalne chromosomy X są losowo inaktywowane w dotkniętych komórkach.

Inne objawy

Osoby z klasyczną chorobą Fabry'ego mogą mieć inne objawy, w tym objawy w płucach, z przewlekłym zapaleniem oskrzeli, świszczącym oddechem lub zaburzeniem oddychania. Mogą również mieć problemy z mineralizacją kości, w tym z osteopenią lub osteoporozą. Opisano ból pleców przede wszystkim w obszarze nerek. U osób z zespołem Fabry'ego mogą pojawić się dzwonienie uszu, szumy uszne i zawroty głowy. Często występują również choroby psychiczne, takie jak depresja, lęk i przewlekłe zmęczenie.

Przyczyny

W przypadku osób dotkniętych chorobą Fabry'ego problem zaczyna się w lizosomach. Lizosomy to małe torebki enzymów w komórkach, które pomagają w trawieniu lub rozkładaniu substancji biologicznych. Pomagają one w oczyszczeniu, utylizacji i / lub recyklingu materiału, którego nie można w inny sposób zepsuć, a który w przeciwnym razie narosłby w organizmie.

Niedobór enzymu lizosomalnego

Jeden z enzymów, których lizosomy używają do trawienia związków nazywa się alfa-galaktozydazą A lub alfa-Gal A. W chorobie Fabry'ego ten enzym jest wadliwy, a zatem choroba Fabry'ego jest również znana jako niedobór alfa-Gal A. Enzym ten normalnie rozkłada specyficzny rodzaj tłuszczu lub sfingolipidu, zwany globotriaozyloceramidem.

Ogólnie rzecz biorąc, enzym może mieć defekt i nadal wykonywać niektóre z jego normalnych funkcji. W chorobie Fabry'ego, im lepiej ten wadliwy enzym jest w stanie wykonać swoją pracę, tym mniejsze jest prawdopodobieństwo, że dana osoba będzie miała objawy. Uważa się, że aby mieć objawy choroby Fabry'ego, aktywność enzymu musi zostać zmniejszona do około 25 procent prawidłowych.

Warianty choroby Fabry'ego

Wiadomo, że występują różne formy choroby Fabry'ego, w zależności od tego, jak dobrze lub źle funkcjonują wadliwe enzymy. U ludzi, którzy mają teraz coś, co nazywa się teraz "klasyczną postacią" choroby Fabry'ego, wadliwy enzym naprawdę nie działa w ogóle. Powoduje to tworzenie się sfingolipidów w wielu różnych komórkach, powodując w ten sposób odkładanie związków w wielu różnych tkankach, narządach i układach. W takich przypadkach głębokiego niedoboru enzymatycznego komórki nie rozkładają glikosfingolipidów, szczególnie jednego o nazwie globotriaozyloceramidu, który z czasem narasta w praktycznie wszystkich narządach, powodując uszkodzenie komórek i uraz związany z chorobą Fabry'ego.

Nietypowa lub późna postać choroby Fabry'ego

W innych postaciach choroby Fabry'ego enzym nadal działa w niepełnym wymiarze godzin lub z aktywnością, która wynosi około 30 procent normy. Te formy są znane jako "atypowa choroba Fabry'ego" lub "choroba Fabry'ego o późniejszym początku" i mogą nie dotrzeć do lekarza, dopóki dana osoba nie osiągnie lat 40., 50. lub nawet dziesięcioleci później. W takich przypadkach nadal występują szkodliwe skutki, często w sercu. Jako takie, choroba jest czasami odkryta przypadkowo u kogoś, kto jest oceniany z powodu niewyjaśnionych problemów z sercem.

Wzór dziedziczenia

Choroba Fabry'ego jest dziedziczona w sposób związany z X, co oznacza, że ​​zmutowany lub uszkodzony gen znajduje się na chromosomie X. Chromosomy X i Y są prawdopodobnie najlepiej znane ze swojej roli w określaniu płci dziecka jako mężczyzny lub kobiety. Kobiety mają dwa chromosomy X, podczas gdy mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden chromosom Y. Jednak chromosomy X i Y mają wiele innych genów oprócz tych, które określają płeć dziecka. W przypadku choroby Fabry'ego chromosom X przenosi wadliwy gen, który koduje enzym, alfa-Gal A.

Mężczyźni z chorobą Fabry'ego przekazują chromosom X swoim córkom, tak że wszystkie córki chorych mężczyzn będą nosicielami genu odpowiedzialnego za chorobę Fabry'ego. Dotyczy mężczyzn nie przekazać gen choroby Fabry'ego każdy ich synów, ponieważ synowie z definicji otrzymują chromosom Y ojca i nie mogą odziedziczyć choroby Fabry'ego od swojego ojca.

Kiedy kobieta z genem Fabry'ego ma dziecko, istnieje 50:50 szansa, że ​​przekaże dziecku swój normalny chromosom X. Istnieje również 50-procentowa szansa, że ​​każda córka i każdy syn urodzony przez kobietę z genem Fabry odziedziczą dotknięty chromosom X i będą mieli gen Fabry'ego. Uważa się, że choroba Fabry'ego dotyczy około jednego na 40 000-60 000 mężczyzn, podczas gdy u kobiet rozpowszechnienie jest nieznane.

Diagnoza

Ponieważ choroba Fabry'ego występuje rzadko, diagnoza zaczyna się od podejrzenia, że ​​dana osoba cierpi na nią. Objawy takie jak ból nerwu, nietolerancja ciepła, zmniejszona zdolność do pocenia się, biegunka, ból brzucha, ciemne plamy skórne i spieniony mocz mogą sugerować chorobę Fabry'ego.

Może to być również wskazanie na obrzęk rogówki oka, obrzęk lub obrzęk oraz nieprawidłowe wyniki badań serca. Historia choroby serca lub udaru mózgu, w kontekście choroby Fabry'ego, może również być brana pod uwagę u osób, u których zdiagnozowano to później.

Następnie diagnoza jest potwierdzana za pomocą różnych testów, potencjalnie włączając testy enzymatyczne i testy molekularne lub genetyczne.W przypadku osób z wywiadem rodzinnym sugerującym chorobę Fabry'ego pomocne mogą być niewyjaśnione objawy żołądkowo-jelitowe, ból kończyn, choroba nerek, udar lub choroba serca u jednego lub więcej członków rodziny - badanie przesiewowe całej rodziny.

Testowanie enzymów

• U mężczyzn podejrzanych o chorobę Fabry'ego można pobrać krew w celu określenia poziomu aktywności enzymu alfa-Gal A w białych krwinkach lub leukocytach.
• U pacjentów z chorobą Fabry'ego, która obejmuje głównie serce lub wariant choroby Fabry'ego, aktywność leukocytarna alfa-Gal A jest zazwyczaj niska, ale wykrywalna, podczas gdy u pacjentów z klasyczną chorobą Fabry'ego aktywność enzymu może być niewykrywalna.
• Ten test enzymatyczny nie wykryje około 50 procent przypadków choroby Fabry'ego u kobiet, które mają tylko jedną kopię zmutowanego genu i mogą nie wykrywać przypadków u mężczyzn z wariantami choroby Fabry'ego. Dlatego zaleca się badanie genetyczne u kobiet, mężczyzn rasy Fabry'ego oraz w wielu innych sytuacjach klinicznych.

Badania genetyczne

• Przeprowadzono analizę genu alfa-Gal A pod kątem mutacji, aby potwierdzić rozpoznanie choroby Fabry'ego zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet.
• Rutynowa analiza genetyczna może wykryć mutację lub wariant sekwencji u ponad 97 procent mężczyzn i kobiet z nieprawidłową aktywnością alfa-Gal A.
• Do tej pory znaleziono setki różnych mutacji w genie alfa-Gal A.

Biopsja

• Biopsja z serca na ogół nie jest wymagana u osób z chorobami serca związanymi z chorobą Fabry'ego. Jednak może się to czasem zdarzyć, gdy występują problemy z lewą komorą serca, a diagnoza nie jest znana. W takich przypadkach patolodzy będą poszukiwać oznak odkładania glikosfingolipidów na poziomie komórkowym.
• W niektórych przypadkach można wykonać biopsję innych tkanek, takich jak skóra lub nerki.

Obrazowanie

• Czasami wykonuje się MRI mózgu, szczególnie dla osób, które zwróciły uwagę na chorobę Fabry'ego z powodu problemów z układem nerwowym. W takich przypadkach badanie rezonansu magnetycznego może wykazać istnienie starego udaru lub innych nieprawidłowości.

Leczenie

Terapia zastępująca enzymy

Alfa-galaktozydaza A (alfa-Gal A) jest enzymem, który wykazuje niedobór u pacjentów z chorobą Fabry'ego, a leczenie pacjentów z chorobą obejmuje głównie zastąpienie tego brakującego lub niedoboru enzymu.

Mężczyźni z klasyczną chorobą Fabry'ego są często poddawani terapii zastępczej enzymami, począwszy od dzieciństwa lub tuż po rozpoznaniu, nawet gdy objawy jeszcze się nie rozpoczęły.

Kobiety-nosiciele i mężczyźni z nietypową chorobą Fabry'ego lub późniejsze typy choroby Fabry'ego, u których zachowany jest stały poziom aktywności enzymatycznej, mogą odnieść korzyść z zastąpienia enzymu, jeśli choroba Fabry'ego zacznie przybierać kształt kliniczny - to znaczy, jeśli zredukowany enzym aktywność wpływa na serce, nerki lub układ nerwowy. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, należy rozważyć zastąpienie enzymu i jest ono odpowiednie, gdy istnieją dowody na uszkodzenie nerek, serca lub ośrodkowego układu nerwowego, które można przypisać chorobie Fabry'ego, nawet w przypadku braku innych typowych objawów Fabry'ego.

Dostępne są dwa różne produkty do wymiany enzymów i oba wydają się działać równie dobrze, chociaż nie były porównywane w badaniach między innymi: agalzydaza alfa (Replagal) i agalzydaza beta (Fabrazyme), leki dożylne, które należy podawać co dwa tygodnie.

Wytyczne pediatryczne wskazują na znaczenie wczesnej enzymatycznej terapii zastępczej u dzieci z chorobą Fabry'ego, podkreślając, że taką terapię należy rozważyć u mężczyzn z klasyczną chorobą Fabry'ego przed osiągnięciem dorosłości, nawet jeśli nie wykazują objawów.

Inne zabiegi

Ludzie z chorobą Fabry'ego otrzymują leczenie z powodu problemów z nerkami, sercem i układem nerwowym, a także inne powikłania wywołane chorobą Fabry'ego uszkodzenia tkanek.

Wykazano, że nowszy lek o nazwie migalastat (Galafold) pomaga niektórym aspektom przebiegu choroby Fabry'ego w podgrupie pacjentów z "odpowiednimi" mutacjami. Lek działa poprzez stabilizację własnego dysfunkcyjnego enzymu alfa-Gal A, pomagając mu znaleźć drogę do lizosomu i działając bardziej normalnie u pacjentów, którzy mają odpowiednie mutacje. Galafold jest pierwszym doustnym lekiem, który okazał się przydatny u niektórych osób z chorobą Fabry'ego, a od 10 sierpnia 2018 r. FDA ostatecznie zatwierdziła Galafold dla odpowiednich pacjentów z chorobą Fabry'ego. Istnieje test, który określa, czy Galafold może pomóc wadliwemu enzymowi danej osoby.

Słowo od DipHealth

Ważne jest, aby wiedzieć, że choroba Fabry'ego jest bardzo rzadka, ale często jest błędnie zdiagnozowana, biorąc pod uwagę szeroki zakres niespecyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Ponieważ choroba Fabry'ego występuje tak rzadko, lekarze mogą nie myśleć o tym od razu w rutynowej praktyce.

Istnieje stare powiedzenie zgodne z następującymi słowami: gdy słyszysz kopyta, pomyśl o koniach, a nie o zebry. Zebra, w amerykańskim slangu medycznym, odnosi się do postawienia egzotycznej diagnozy, gdy pasuje do niej prosta, bardziej powszechna diagnoza. U pacjentów z chorobą Fabry'ego nie jest zatem zaskakujące, że początkowa nieprawidłowa diagnoza lub dwa z innymi stanami są powszechne. W ankietach na ten temat odnotowano szeroki zakres wstępnie rozpoznawanych diagnoz u pacjentów z chorobą Fabry'ego.

Czy ta strona była pomocna? Dziekuję za odpowiedź! Jakie są twoje obawy? Źródła artykułu

• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, i in. Zarządzanie i leczenie dzieci z chorobą Fabry'ego: perspektywa amerykańska. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, i in. Ponowna ocena choroby Fabry'ego: zalecenia dotyczące leczenia i leczenia dla dorosłych pacjentów. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R, Fuller M, Clarke LA, i in.Czy to choroba Fabry'ego? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.