Czy PCSK9 hamuje nowe statyny?

Na dorocznej sesji naukowej American College of Cardiology (ACC), która odbyła się w przybrzeżnym centrum San Diego w połowie marca 2015 r., Powietrze było ciężkie, gdy mówiono o inhibitorach PCSK9. W szczególności, wielu obecnych kardiologów było wyraźnie upartych wynikami z całorocznych badań na Repatha Amgen (evolocumab). W badaniach klinicznych wykazano, że inhibitory PCSK9, takie jak preparat Evolocumab i preparat Regeneron / Sanofi's Praluent (alirokumab), zmniejszają LDL-C ("zły" cholesterol) co najmniej tak samo jak statyny, a może i więcej. (Statyny to leki, takie jak Zocor i Crestor.

Ostatecznie, po prostu obniżenie poziomu cholesterolu LDL tylko po to, aby je obniżyć, może nie przynieść rzeczywistych korzyści, nie zmniejszając przy tym ryzyka przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak udar i zawał serca. Aby dowiedzieć się, czy istnieją takie długoterminowe korzyści profilaktyczne, potrzebujemy badań długoterminowych … lat dłużej niż zachęcające, a jednak jednoletnie wyniki, które obecnie obserwujemy.

Co to są inhibitory PCSK9?

Subtylizyna proproteinowa / Kexin typu 9 lub PCSK9 jest genem, który odgrywa rolę w metabolizmie cholesterolu i kwasów tłuszczowych. Ludzie z rzadkimi genetycznymi wariantami PCSK9 byli obserwowani jako posiadający poziomy LDL-C ("zły" cholesterol) porównywalny do tych na statynach o umiarkowanej intensywności. Ponadto mutacje w genie zostały powiązane z autosomalną dominującą rodzinną hipercholesterolemią, niebezpieczną chorobą, która powoduje bardzo wysoki poziom lipidów lub cholesterolu i choroby serca.

W świetle takich obserwacji firmy farmaceutyczne Amgen i Regeneron / Sanofi stworzyły przeciwciała monoklonalne skierowane na białko PCSK9 (kodowane przez gen PCSK9): odpowiednio Repatha i Praluent.

Wyniki po roku leczenia (ish) z inhibitorami PCSK9

17 marca 2015 r. The New England Journal of Medicine opublikował dwa artykuły opisujące 52-tygodniowe wyniki z badań OSLER-1 i OSLER-2 przez evolocumab oraz 78-tygodniowe wyniki badań klinicznych ODYSSEY firmy Regeneron / Sanofi.

Niektóre ważne wyniki z testów OSLERA obejmują:

• Przez 48 tygodni terapii ewolokumab utrzymywał zmniejszenie poziomu LDL-C o 61 procent u uczestników z różnym poziomem ryzyka sercowo-naczyniowego.
• W ciągu 52 tygodni terapii odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu, TIA itp.) Wynosił 2,18 procent u osób, które nie przyjmowały leku Evolocumab, ale w ramach standardowej terapii w tle (przyjmującej statyny) w porównaniu z 0,95 procent w przypadku osób przyjmujących ewolokumab i standardową terapię w tle (przyjmowanie statyn).
• Neurokognitywne zdarzenia niepożądane oraz niespecyficzne działania niepożądane, w tym bóle stawów, ból głowy, ból kończyn i zmęczenie, zgłaszano częściej u uczestników przyjmujących ewolokumab.

Niektóre ważne wyniki testów ODYSSEY obejmują:

• Przez 78 tygodni leczenia alirokumab zmniejszał stężenie LDL-C o około 60 punktów procentowych u wszystkich uczestników, w tym pacjentów z wysokim ryzykiem (ci z rodzinną hipercholesterolemią lub wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak palenie tytoniu, cukrzyca itp.).
• Działania niepożądane związane z leczeniem alirokumabem obejmowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle mięśniowe, zdarzenia neurokognitywne i oftalmologiczne.
• Wszyscy pacjenci w tym badaniu byli już na statynach - albo w dużych dawkach, albo w maksymalnej tolerowanej dawce. U pacjentów otrzymujących alirokumab częstość incydentów sercowo-naczyniowych wynosiła 1,7% w porównaniu z 3,3% u pacjentów przyjmujących placebo.

Czy PCSK9 hamuje nowe statyny?

Kardiolodzy kwestionują obecnie status cholesterolu jako biomarkera end-all-be-all. Jak dowiedzieliśmy się z poprzednich badań, niektóre leki, które tylko obniżają poziom LDL-C, zwiększają HDL i tak dalej, mogą nie przynieść korzyści w rzeczywistym świecie, takich jak zapobieganie udarowi lub zawałowi serca. Sposób, w jaki cholesterol i lipidy wchodzą w interakcje z naszym organizmem, jest bardziej złożony, niż obecnie rozumiemy. Zdecydowanie najlepszą opcją do leczenia chorób serca są statyny, unikalna klasa leków, która zapobiega przyszłym zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Leki te prawdopodobnie działają nie tylko obniżając poziom LDL, ale także stabilizując płytki, które zatykają nasze tętnice.

Aby inhibitory PCSK9 mogły być uważane za użyteczne jako statyny, potrzebujemy kilku lat wyników, dlatego Amgen obecnie przygotowuje badanie FOURIER. Badanie FOURIER będzie pięcioletnim badaniem obejmującym podawanie ewolokumabu pacjentom przyjmującym statyny oraz zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak udar i zawał serca. (Jeśli jesteś zainteresowany, AMGEN jest obecnie proszeniem uczestników do badania.) Dzięki wynikom badania FOURIER naukowcy mają nadzieję na zmniejszenie niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowanych w ciągu jednego roku do kilka lat. Co więcej, wyniki tego badania mogą pomóc nam lepiej zrozumieć, które grupy pacjentów najbardziej skorzystają z inhibitorów PCSK9.

Za kilka lat, jeśli okaże się, że daje to długoterminową korzyść sercowo-naczyniową, to my mógłby spoglądać na podobny do statyny sukces Amgen, twórcy evolocumabu. Sukces ten jest uzależniony od tego, że oprócz niewiedzy na pewno, które populacje pacjentów mogą najlepiej skorzystać z ewolokumabu, istnieje jedna niepokojąca rzecz dotycząca inhibitora PCSK9: Badania sugerują, że u niektórych ludzi, ewolokumab i alirokumab mogą zakłócać centralny układ nerwowy. Dokładniej, badanie ODYSSEY zasugerowało, że alirokumab może w jakiś sposób upośledzać pamięć, powodować amnezję lub powodować zamieszanie.